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1、抗血管生成药物在控制肿瘤中的价值内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制2抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的 关键驱动因素1肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应 14肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 200
2、0; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 19904肿瘤血管影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统结构异常1. Jain, et al. Nat Med 2001; 2. Carmeliet, et al. Nat Rev Drug Discov 2011 肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2有效药物无法到达肿瘤组织Week 11Week 13Week 16A 正常血管B 异常血管血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的
3、相互作用15， 高VEGF水平与不佳的临床预后相关61961. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Re
4、s 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002，1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 200
5、4; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. OByrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et a
6、l. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997VEGFVEGF受体促进现有内皮细胞的存 活1,2,68有助于血管异常化1,2,6,7,9刺激新血管生长1,2,68,10增加血管通透性11,12抗血管生成的关键，在于抑制VEGF通路内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制7贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,28贝伐珠单抗VEGF 受体VEGF1. Avastin Summary of Product
7、Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1201. Baluk, et al. Curr Opin Ge
8、net Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Fe
9、rrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18
10、. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009现有肿瘤血管系统的 退化13抑制 新血管的生长13,8改善现存血管系统的 抗通透性11139现有肿瘤血管系统的退化贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化121. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Hu, et al. Am J Pathol 200211无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗临床前证据 1: 治疗开始时加入抗VEGF抗体的非
11、常重要1抗VEGF治疗后，给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低 11. OConnor, et al. Clin Cancer Res 200912对照抗VEGFFigure reprinted with permission from OConnor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:667482, Figure 1B人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统 临床前证据 2: 降低MVD1在带有人结肠腺癌(LS174T)的免疫缺 陷小鼠(SCID)中，研究贝伐珠单抗*对 MVD的作用1 受试动物
12、接受0.2mL(492g/mL)贝伐珠 单抗或生理盐水 i.p.或 i.v.推注；在治 疗后6小时到11天的不同时间点进行评 估与对照组相比，抗VEGF治疗显著降低 LS174T肿瘤的血管通透性及血管体积 (p30%实线表示显著减少(p0.05) Figure reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Willett, et al. Nat Med;10(2):1457, copyright 2004贝伐珠单抗对血流(A)与血管体积(B)的作用治疗前治疗前血管体积 (mL/100g 组织)血流 (mL/min/100g 组织)
13、患者抑制新生血管贝伐珠单抗抑制新血管生长12，持续控制肿瘤生长37161. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008，3Blazer, et al. JCO 2008; 4. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 7. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008无贝
14、伐珠单抗有贝伐珠单抗应用VEGF 抑制剂（1天）应用VEGF抑制剂（2天）应用VEGF抑制剂（7天）基 线持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管改善现存血管系统的通透性降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,219血管直径降低4组织间隙 液压下降131. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Targ Oncol 2007; 4. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6.
15、Prager, et al. Mol Oncol 2010血管通透性 降低16有效药物到达 肿瘤组织临床前证据 1: 接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，超过50%1. Prager, et al. Mol Oncol 201020VEGF+贝伐珠单抗渗透率 (%)暴露于肿瘤VEGF中的人脐静脉内皮细胞，接受贝伐珠单抗治疗后， 渗透率显著下降*p0.05存在乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的 VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于 疗效的提高1201. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Wil
16、lett, et al. Nat Med 2004; 3. O Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu
