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1、难治性支气管哮喘的诊治 近况山 东 省 立 医 院 呼吸儿科 冯益真临床上大约有 5%10%的哮喘患者，经 常规治疗（包括最大推荐剂 量的吸入性糖皮质激素治疗 ）后症状仍难以控制。这些 病例被称之为难治性哮喘。 难治性哮喘是内科医师们经 常面临的临床难题，也是造 成哮喘病情迁延。甚至致死 的常见原因。 一、难治性哮喘的定义美国胸科学会（ATS）2000年使用“ 难治性”来描述这类哮喘。将其定义为：在 除外其他诊断，导致哮喘加重的因素得到 治疗，治疗依从性较好，患者仍具有以下1 或2个主要特点，同时具有2个次要特点的 哮喘。 主要特点：n要达到轻中度哮喘控制水平：n1、需要持续应用或接近持续应用
2、（1年中超过 50%的时间）口服激素治疗；n2、需要应用大剂量吸入激素治疗。次要特点：n1、除每天需要应用激素治疗外，还需要使用长 效受体激动剂、茶碱或白三烯药物治疗；n2、每天或接近每天均需要使用短效受体激动 剂缓解症状；n3、持续的气流阻塞；n4、每年急诊就诊次数超过一次；n5、每年需要使用3次口服激素；n6、口服激素或ICS减量25%及导致哮喘恶化 ；n7、过去有过濒死的哮喘发作。这些患者对激素的反应差，需要比一 般哮喘患者更多地吸入激素。然而目前没 有证据支持持续吸入超过六个月的大剂量 激素可达到更好的控制，合适的选择应该 是降低剂量以求达到高剂量能达到最好控 制。二、RA的临床类型和
3、特征1、急性重症哮喘：临床特征： 常伴有高碳酸血症或需要机械通气； 即使接受了“充分的”治疗后，仍可再次出现这 种严重发作； 需要接受多个疗程的全身性糖皮质激素治疗； 常见诱因：未及时给与抗炎药物治疗、对阿司 匹林等非甾体类抗炎药物过敏、职业性哮喘、 心理社会性因素等。2、脆性哮喘：n型（虽经积极、正规的治疗，仍有持续性、极其明显 的PEF波动和反复哮喘发作）；n型（在哮喘控制“良好”的情况下，突然、急性哮喘发 作）。临床特征：n可在没有明显触发因子的情况下，在数分钟（型） 至数小时（型）内发作哮喘；n长期给予糖皮质激素（口服或吸入）治不能防止其急 性发作；n发作间歇期肺功能可能正常；nPEF
4、变异率大，多在夜间或凌晨肺功能急性降低；n有关危险因素：包括特应性、突发的食物不耐受、心 理社会学因素等。 3、慢性难治性哮喘：n存在持续性、“固定性”气道阻塞。 临床特征：n肺功能进行性下降；n口服糖皮质激素常无效，表现为激素部分抵 抗或激素依赖。4、致死性哮喘： 临床特征：n发作过需要气管插管的呼吸衰竭；n伴有呼吸性酸中毒的哮喘发作；n在长期口服糖皮质激素的情况下仍有2次以上 因哮喘发作而住院；n有过2次哮喘伴气胸或纵隔气肿；n其他危险因素：包括血中嗜酸性粒细胞明显 增加、PEF波动率明显增大、大量吸烟、高龄、 低FEV.等。值得注意的是即使病情较轻的哮喘 患者也面临致死性发作的危险。三、
5、难治性哮喘的鉴别诊断因为极少哮喘患者有完全的激素抵抗，且 激素仍然是治疗难治性哮喘的主要药物，所以 要进一步明确哮喘的诊断和全面的治疗方案。临床上存在诸多因素可能是影响到哮喘的 疗效，一方面有许多疾病能表现为气流阻塞性 喘憋，一些伴随性疾病和诱因常能影响哮喘的 治疗，再者，不适当的治疗和哮喘的特殊类型 也可以成为哮喘难以控制的重要因素。因此在 评价这类患者时，应除外其他喘息相关性疾病 ，并要考虑到各种可能诱发甚至加重哮喘的相 关诊断或条件。 可能误诊为哮喘的疾病：许多呼吸系统疾病可出现哮喘样呼吸困难，包 括气道阻塞、急性左心衰竭和COPD，这些疾病 误诊为哮喘时常成为其治疗失败的一个主要原 因
6、。因此，考虑是否存在引起喘憋的其他疾病 在评价哮喘的诊治上至关重要。1、声带功能异常（VCD）：目前病因尚不清楚，该病是由声带上2/3 内收缩造成上喉气道阻塞所致。这类患者中 32%合并有哮喘，当VCD得到控制后哮喘症状 会缓解。绝大多数患者都伴有精神症状。症状 持续的VCD患者，流速环显示有扁平的吸气相 。该病可通过纤维支气管镜（简称纤支镜）或 喉镜检查证实。VCD的治疗较为困难，可能会 接受包括口服激素的强抗哮喘治疗，心里评估 及谈话治疗可能有效。2、上气道阻塞性疾病：病因包括气道内或纵隔的肿瘤、创伤和 感染等。其喘憋特征为吸气性呼吸困难呈进行 性加重，无明显缓解期，支气管扩张剂治疗无 效
7、。查体可见“三凹征”或吸气性哮鸣。肺功能 显示流量容积曲线出现明显变化时具有诊断 价值，根据形态的改变可判定不同的上气道阻 塞，如固定型上气道阻塞：其流量容积曲线 表现为吸气和呼气流速均明显下降，且程度呈 矩形。CT（最好三维成像）扫描、纤支镜检查 可确定病变的部位、性质和程度。3、复发性多软骨炎：因气管支架软化及气管壁异常增宽、气 道不能维持正常的形态。患者在呼气和咳嗽时 胸腔内压升高，引起器官狭窄和闭塞，表现为 呼气性哮喘，可伴耳鼻软骨红肿，胸部CT及纤 维支气管镜有助于诊断。4、闭塞性细支气管炎：是气道对许多肺内侵犯因素（包括结缔 组织病、病毒、大量有毒气体吸入人和肺移植 ）的恶化性反应
8、。查体中可发现特征性的吸气 相暴裂音。患者有喘息，肺功能检查有严重的 气道阻塞。确切的诊断需经支气管或开胸肺活 检。5、心源性哮喘：失代偿性心力衰竭的患者常因呼吸困难 和喘息就诊于急诊室，予以强心、 利尿、降低 心脏前、后负荷，有时需要正压通气治疗。虽 然尚无就诊于哮喘门诊的充血性心力衰竭患者 的统计资料，但对于呼吸专家而言，持续呼吸 困难的患者，心脏病变原因与哮喘一样普遍。 通过仔细询问病史、查体及超声心动图和心脏 负荷试验可帮助鉴别。四、具有部分哮喘特征的疾 病1、变态反应性支气管肺曲菌病：该病是难治性哮喘中控制较差的一种疾病。是由于 对熏烟色曲菌的超敏反应所致。Maurya等研究发现对烟
9、曲菌的高敏性增加了哮喘 的严重性，而且对于具有烟曲菌高敏性的患者应首先除 外变态反应性支气管肺曲菌病（ABPA）。该病外周血嗜酸粒细胞（EOS）增多、血浆 IgE2000IU。此外既往还有哮喘史、曲霉菌抗原提取 液速发型皮肤试验阳性、血中抗曲霉菌抗原的IgG沉淀 抗体阳性、肺部出现短暂性、游走性浸润影等。2、ChurgStrauss综合症：n又称过敏性肉芽肿，是较少见的疾病，影响约 1%的难治性哮喘患者。可能与药物（磺胺药、 青霉素）、细菌、血清等变应原引起的型变 态反应有关，中青年多见。n可有哮喘、鼻窦炎、标志性的外周血EOS超过 0.10和系统性血管炎。在气道病理中可发现 血管外肉芽肿病变
10、和坏死性血管炎。所有难治 性哮喘患者均应考虑到CSS。 五、难治性哮喘的常见病因及 处理 1、胃食管反流引起的哮喘：n Osler早在1892年的医学教课书中就已指出，哮喘 病人知道以中餐为主，以避免因晚餐进食过多而导致哮 喘发作。1976年Mays首先提出“胃性哮喘”的概念。n 现已明确，胃食管反流（GRE）是引起难治性哮喘 的常见原因。Shapiro等报道一组激素依赖性哮喘患者 中GER的发生率高达47%。GER患者由于酸性胃内容 物反流到食管刺激食管中下段粘膜感受器，通过迷走神 经反射性地引起支气管平滑肌痉挛，也可因少量胃内容 物被吸入呼吸道，直接刺激气道内迷走神经感受器引起 气道收缩。
11、这些患者仅仅给予抗哮喘药物进行治疗，往 往疗效不佳，应同时治疗GRE。2、过敏原或其他致喘因子持续存在：n哮喘患者不断地吸入或反复接触周围环境中的过敏原或 其他致喘因子，可使其哮喘症状变得难以控制。可造成 难治性哮喘的过敏原种类繁多。例如：n阿司匹林等解热镇痛药物：新近有学者报道，在ICU 病房内接受机械通气治疗的支气管哮喘患者中，8%对 阿司匹林类解热镇痛药不耐受；n义齿或其他嵌入体内的金属异物；n食物或添加剂过敏；n其他如丝锦衣服或蚕丝为原料制作的玩具、羽绒枕头 或靠背、居室内放置的樟木箱或油漆气味、厨房或卧室 中的蟑螂等；n职业性变应原：如邻苯二甲酸酐（PA）、甲苯二异氰 酸甲酯（TDI
12、）、木尘、蚕丝等。对于动物饲养工作者 来说，鼠尿也可能是导致难治性哮喘的重要致喘原。3、鼻旁窦炎引起的哮喘：鼻旁窦炎导致支气管哮喘难治疗的可能机制：鼻旁窦粘膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经的鼻 支气管反射，即“神经放大作用”而引起支气管痉挛； 鼻旁窦内的细菌随鼻旁窦分泌物向下流进支气管和肺， 加重气道炎症和阻塞； 上、下气道形成的慢性嗜酸性细胞性炎症，使纤毛清除 功能受损、上皮细胞下的M胆碱能神经受体暴露等。 Slaven等报道18例糖皮质激素依赖型难治性哮喘，经 内、外科等各种方法治愈鼻旁窦炎后，其中15例哮喘患 者的症状明显改善，能减少或完全停用激素。Frled- man对8例难治性哮喘
13、患儿给予2周抗生素治疗后，其 中7例患儿对平喘药的反应性增加，FEF 25%75%从 16%增至36%，FEV1从8%增至15%，临床症状也获 得改善。4、潜在的肺部感染：有学者在为15名依赖口服糖皮质激素（平 均35mg/d泼尼松）仍需经常看急诊的高度哮 喘患者做支气管活检时发现，这些患者不像轻 度哮喘患者以嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润为 特征，而是以中性粒细胞和炎症介质（血栓烷 和LTB）的增加为特征。该结果提示，难治性哮喘可能与支原体 、衣原体等潜在感染有关，而主张给予克拉霉 素等治疗。用包括RT-PCR在内高度敏感技术检 测发现50%成年人及80%85%学龄儿童哮 喘症状加重与病毒感染有
14、关。这些病毒包括呼 吸道合胞病毒，副流感病毒和鼻病毒。5、平喘药的“耐药”：随着受体激动剂气雾剂的大量应用，一 些国家和地区哮喘病死率非但没有下降，反而 呈增高趋势。学者们认为，这一现象与长期和 （或）大量应用2受体激动剂后哮喘患者对该 药产生的“耐药”、“失敏 ”或“快速减敏”有关。 由于短效2受体激动剂可掩盖气道炎症的存在 。一旦停用该药，在24小时内患者的气道反应 性显著增高，并可持续2周以上。气道反应性的 增高，可使哮喘患者对各种内源性和外源性、 特异性和非特异性的刺激更为敏感，使哮喘病 情恶化，难以控制。6、抗2受体自身抗体的存在：Venter等1980年首次报道了支气管哮喘 患者血
15、清中存在有2AR自身抗体。Wallukat等 （1991年）和我们研究室（1997年）分别应 用敏感、特异的细胞生物学新方法的研究也证 实了哮喘患者体内有抗2受体自身抗体。他们 可像配基一样与2受体结合，调节腺苷环化酶 （AA）的活性，也可以封闭2受体，导致2受 体功能低下，使受体与受体、胆碱受体之间 的平衡失调，导致难治性哮喘的形成。7、依从性差的哮喘患者：国内外的多项调查结果及作者的临床经 验均显示，许多所谓“难治性哮喘”与患者未能 遵照医嘱有关。在严重哮喘患者中不服从治疗 的情况相当严重。近年来有学者提出，“低感知 者”由于不能认识到自身病情的严重程度而及时 就诊，其形成难治性哮喘和因哮
16、喘发作而死亡 的风险更大。Rea等指出，如果哮喘患者从未做 过肺功能检测，其死亡率可增加3倍。8、特应性哮喘：特应症（Atopy）患者作过敏原皮试时 往往对多种过敏原均呈阳性反应。这种患者减 敏治疗的疗效往往不好，成为难治性哮喘的原 因之一。近年来的研究注意到2受体的遗传具有 多态性（Polymorphyizm），重症哮喘、夜间 哮喘和激素依从型哮喘患者有高频率的Gly16， 即16位的精氨酸（Arg）被甘氨酸（Gly）替换 的几率较多。9、精神因素：心理压力可加重哮喘，Enfumosa研究发 现精神压力是男性患者重要的诱因，虽然心理 干预有效，但很难将它与社会经济地位、饮酒 和其他因素严格区分开。六、难治性哮喘的病理难治性哮喘的病 理到目前为止未完全 清楚，没有更多的证 据表明难治性哮喘的 病理扩展。因难治性 哮喘类型较多，临床 表现不同，它们的病 理特点也非常不一样 。归纳一下有四种观 点。1、难治性哮喘为轻中度哮喘延续。死于哮喘持续状态的患者活检
