《聚乙二醇化干扰素α-2a治疗病毒性肝炎_5866》由会员分享,可在线阅读,更多相关《聚乙二醇化干扰素α-2a治疗病毒性肝炎_5866(8页珍藏版)》请在金锄头文库上搜索。
1、聚乙二醇化干扰素-2a治疗病毒性肝炎【关键词】 聚乙二醇化干扰素;病毒性肝炎- 干扰素在临床上已经广泛应用,是治疗慢性病毒性肝炎的基本药物,但是 它的治疗效果受限于蛋白质特性,包括蛋白质的稳定性差、半衰期短及其 免疫原性。-干扰素皮下注射后的血浆半衰期仅为48 h,用药后24 h,血中即测不到其浓度,所以按每周3次的通常用法,在治疗期间有很长 的时间达不到其生物效应浓度1。应用- 干扰素单一疗法的治疗终末病毒应答率只有30%左右,持续病毒应答率仅 约10%,增加干扰素剂量或给药次数,持续病毒应答率并未见显著提高, 且不良反应的发生率和治疗费用增加,患者对治疗的依从性降低2。 为克服普通干扰素的
2、这些缺点,人们把干扰素用聚乙二醇修饰,极大地延 长了其血浆半衰期(和普通干扰素比较,约延长10倍3),可以每周 1次注射,有可能增加患者的依从性,并提高疗效。目前,在我国现已批准 上市的聚乙二醇化干扰素药物有:罗氏公司的聚乙二醇化干扰素- 2a(PEGIFN- 2a)注射液和先灵葆雅公司的聚乙二醇化干扰素2b注射剂两种。前者 商品名为派罗欣,由罗氏公司生产,2003年1月24日经中国食品药品监督 管理局批准进口,正式成为我国第一个长效干扰素。后者商品名为佩乐能, 由先灵葆雅公司进口,2004年5月19日经中国食品药品监督管理局批准进 口4。现就聚乙二醇化干扰素- 2a在病毒性肝炎治疗中的应用作
3、一综述。1 聚乙二醇化干扰素的药代动力学特征聚乙二醇干扰素(pegylated interferon)即将- 干扰素与聚乙二醇分子连接起来。聚乙二醇的分子量可有不同大小。分子 形状可以是线性的,也可以是分支的。当干扰素分子聚乙二醇化以后,聚 乙二醇分子就在干扰素分子外面形成一个分子屏障,降低其免疫原性,保 护其免受酶的分解。另外,体外研究证实,- 干扰素结合的聚乙二醇分子越多,分子量越大,其理化性质越稳定,半衰 期越长,但-干扰素的生物学活性丧失越多。理想的可应用于临床的聚乙二醇干扰素应 当是两者的平衡,即在保持干扰素原有的生物活性的基础上,尽量加大聚 乙二醇的分子量,延长其半衰期5。应用普通
4、干扰素治疗病毒性肝炎, 至少需要注射3次/周,常引起血药浓度的较大波动,形成血药浓度的峰、 谷值,从而导致药品不良反应增加和病毒水平反跳。聚乙二醇(PEG)是 一种安全、无活性、无毒的聚合物,通过聚乙二醇化,将PEG与生物活性 蛋白质药物结合,可改善后者的药理学特性,如可减少肾脏与细胞清除,延 长药物的半衰期,保护蛋白质药物不被水解,降低其毒性及免疫原性等。将 大分子量分支状聚乙二醇多聚物(40kD)与- 2a干扰素结合,制成聚乙二醇化干扰素- 2a(派罗欣),给药后血药浓度可长时间保持稳定,从而使治疗间期延长 为1次/周,故又称之为长效干扰素6。动物实验显示,静脉注射聚乙 二醇化干扰素- 2
5、a后,在血液中高度聚积,并主要被运输到肝脏,少量分布至肾脏、骨髓和 脾脏,即肝脏血药浓度较高,由于肝脏是感染的主要部位,因此其抗病毒活 性较高,而普通干扰素和小分子量的线性聚乙二醇化干扰素,最初分布于 全身,因此分布容积较大,然后聚集在肾脏并被代谢。聚乙二醇化干扰素 - 2a主要通过非特异性蛋白酶在肝脏中代谢,同时也可在血液和其他器官中 代谢,其代谢产物通过肾脏从尿液中排出,或从胆道随粪便排泄;而普通干 扰素主要由肾脏代谢,聚乙二醇化干扰素- 2a分子量大且具有分支结构,因此肾脏清除减少,延长了其在肝脏中的聚 集时间,提示其针对肝脏的抗病毒作用更为有效,其消除相半衰期为77 h(7090 h)
6、7。2 临床应用2.1 聚乙二醇化干扰素-2a治疗慢性乙型肝炎2.1.1 聚乙二醇化干扰素-2a治疗HBeAg(+)慢性乙肝 Graham Cooksley8等研究表明,聚乙二醇化干扰素在治疗HBeAg阳性方面疗 效优于普通干扰素(Roferon)。194名HBeAg阳性的患者被随机分在Ro feron A组(4.5 MU,每周二次,n=51)和聚乙二醇化干扰素组(90 g,每周一次,n=49, 180 g,每周一次,n=46或270 g,每周一次,n=48),治疗24周,治疗结束随访24周。治疗结束时,各组HBeAg的血清转换率分别为25%、37%、35%和27%;随访结束时,各组 有效应答
7、率(HBeAg阴转,HBV DNA800 000 u/ml)的患者,PEGIFN-2a+RBV组的SVR(53%)高于IFN- 2b+RBV组(41%),而对于低基线病毒负荷(800000 u/ml)的患者,PEGIFN-2a+RBV组的SVR(62%)同样高于IFN- 2b+RBV组(52%)。另一项多中心期临床研究显示14,将1530例慢 性丙型肝炎患者随机分成组(n=511): PEGIFN-2a (每周1. 5 g/kg)加利巴韦林800 mg/d;组(n =514): PEGIFN-2a (每周1.5 g,4周),随后改为每周0. 5 g加利巴韦林1 000 1 200 mg/d;组
8、(n=505) : IFN-2b 3MU, 3次/周,加利巴韦林1 000 1 200 mg/d。治疗时间全部为48周,随访时间为24周。体重75 kg者用1 200 mg/d。全部患者的基线和病毒学特征相似。在治疗末,、和组的S VR分别是65%、56%和54%;随访末、和组的SVR率分别是54% 、47%和48 %,研究结果表明,组出现的SVR率明显高于、组,特别是对HCV基 因1型感染的患者,SVR率比、组高29%33%,具有显著性差异。Lo gistic回归分析发现,SVR率与使用利巴韦林的剂量有独立相关性,使 用剂量10.6 mg/kg产生的SVR率比使用25 000个/mm3或AN
9、C750个/mm3时,可减少PEGIFN- 2a剂量至135、90或45 g;当血小板计数25 000个/mm3或ANC500个/mm3时,停用PEGIFN-2a或联合RBV治疗。4 结论聚乙二醇化干扰素采用大分子支链技术,使干扰素半衰期延长,可以满 足持续1周清除病毒;主要分布于体液和肝脏,对靶器官肝脏内的病毒有更 强的清除力;聚乙二醇分支状结构使干扰素抗原决定区不被暴露,减少干扰 素抗体的产生,提高疗效。派罗欣首先应用于慢性丙型肝炎的治疗已取得 良好疗效,目前,欧美国家已将它作为治疗代偿性肝病和尚未使用干扰素 的慢性丙型肝炎的一线药物。近年来派罗欣开始应用于其他病毒性肝炎的 治疗,比如慢性
10、乙型肝炎等。派罗欣常见的不良反应有疲劳、发热、寒战 、头痛、肌痛、关节痛、脱发、失眠、恶心、腹泻、精神异常、中性粒细 胞和血小板减少等,一般无需调整剂量或停止治疗,必要时可以通过减少用 药剂量而得以控制或缓解。与传统的干扰素治疗相比,派罗欣具有疗效好 、用药方便、耐受良好等特点,使得将来,可能逐步取代干扰素,在病毒 性肝炎的抗病毒治疗中将起越来越重要的作用。【参考文献】1 沈早卓,周俭,樊嘉. 聚乙二醇化干扰素- 2a的临床应用进展.复旦学报(医学版),2005,32(3):374-376.2 张福奎,周焕明. 长效干扰素治疗慢性丙型肝炎的研究进展. 临床肝胆病杂志,2003,19(1):5-
11、7.3 Luxon BA,Grace M,Brassard D,et al.Pegylated interferons for the treatment of chronic hepatitis C infection.Clin Ther,2002,24(9):1363-1383.4 王一欣,孙雅煊. 聚乙二醇干扰素的研究和应用.甘肃科技,2006,22(6):105-106.5 马慧,王豪. 长效干扰素:聚乙二醇干扰素研究进展. 中华肝脏病杂志,2002,10(1):78-79.6 Perry CM,Jarvis B.Peginterferon-2a(40KD):a review of i
12、ts use in the management of chronic hepatitis C.Druges,2001,61(15):2263.7 袁孝蓉,安富容. 聚乙二醇化干扰素- 2a治疗病毒性肝炎新进展.中国药房,2006,17(5):387-389.8 Cooksley WG,Piralvisuth T,Lee SD,et al.Peginterferon -2a(40 kDa):an advance in the treatment of hepatitis B antigen-positive chronic hepatitis B.J Viral Hepat,2003,10(4
13、):298-305.9 Lau GK,Piratvisuth T,Luo KX,et al.Peginterferon alpha-2a,Lamivudine,and the combination for HBeAg- positive chronic hepatitis B.N Engl J Med,2005,352(26):2682.10 Marcellin P, Lau GK,Bonino F, et al. Peginterferon alpha-2a alone,Lamivudine alone,and the two in combination in patients with
14、 HBeAg-negative chronic hepatitis B.N Engl J Med,2004,351(12):1206.11 Reddy KP,Wright TL,Pokrons PJ,et al.Efficacy and safety of pegylated(40KD) interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C.Hepatology,2004,33(2):433.12 刘士敬.治疗丙型肝炎新药长效干扰素.中国社区
15、医师,2006,11(2): 17.13 Fried MW,Shiffman ML,Reddy KR,et al.Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection.N Engl J Med,2002,347(13):975.14 黄以哲,赵霞. 长效干扰素与IFN- 2b加利巴韦林对慢性丙型肝炎初治效果的比较.国外医学流行病学传染 病学分册,2002,29(3):191.15 张福奎,周焕明. 长效干扰素治疗慢性丙型肝炎的研究进展.临床肝胆病杂志,2003,19(1 ):5-7.16 胡越凯
16、.HIV和HCV混和感染的研究进展.中国艾滋病性病,2005,11(3 ):233-234.17 Torriani FJ,Rodriguez-Torres M,Rockstroh JK,et al.APRICOT Study Group. Peginterferon Afla-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients.N Engl J Med,2004,351(5):438- 450.18 安富荣,程华丰.治疗丙型肝炎的新药聚乙二醇干扰素- 2a.中国临床药理学杂志,2004,20(1):60-63.声明:版权归原作者所有,如果侵犯了你的版权,请第一时间和我联系, 我将立刻做出处理!