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1、聚乙二醇化干扰素-2a治疗病毒性肝炎【关键词】 聚乙二醇化干扰素；病毒性肝炎- 干扰素在临床上已经广泛应用,是治疗慢性病毒性肝炎的基本药物，但是 它的治疗效果受限于蛋白质特性,包括蛋白质的稳定性差、半衰期短及其 免疫原性。-干扰素皮下注射后的血浆半衰期仅为48 h，用药后24 h，血中即测不到其浓度，所以按每周3次的通常用法，在治疗期间有很长 的时间达不到其生物效应浓度1。应用- 干扰素单一疗法的治疗终末病毒应答率只有30%左右，持续病毒应答率仅 约10%，增加干扰素剂量或给药次数，持续病毒应答率并未见显著提高， 且不良反应的发生率和治疗费用增加，患者对治疗的依从性降低2。 为克服普通干扰素的
2、这些缺点，人们把干扰素用聚乙二醇修饰，极大地延 长了其血浆半衰期（和普通干扰素比较，约延长10倍3），可以每周 1次注射，有可能增加患者的依从性，并提高疗效。目前,在我国现已批准 上市的聚乙二醇化干扰素药物有:罗氏公司的聚乙二醇化干扰素- 2a（PEGIFN- 2a）注射液和先灵葆雅公司的聚乙二醇化干扰素2b注射剂两种。前者 商品名为派罗欣,由罗氏公司生产,2003年1月24日经中国食品药品监督 管理局批准进口,正式成为我国第一个长效干扰素。后者商品名为佩乐能, 由先灵葆雅公司进口,2004年5月19日经中国食品药品监督管理局批准进 口4。现就聚乙二醇化干扰素- 2a在病毒性肝炎治疗中的应用作
3、一综述。1 聚乙二醇化干扰素的药代动力学特征聚乙二醇干扰素（pegylated interferon）即将- 干扰素与聚乙二醇分子连接起来。聚乙二醇的分子量可有不同大小。分子 形状可以是线性的，也可以是分支的。当干扰素分子聚乙二醇化以后，聚 乙二醇分子就在干扰素分子外面形成一个分子屏障，降低其免疫原性，保 护其免受酶的分解。另外，体外研究证实，- 干扰素结合的聚乙二醇分子越多，分子量越大，其理化性质越稳定，半衰 期越长，但-干扰素的生物学活性丧失越多。理想的可应用于临床的聚乙二醇干扰素应 当是两者的平衡，即在保持干扰素原有的生物活性的基础上，尽量加大聚 乙二醇的分子量，延长其半衰期5。应用普通
4、干扰素治疗病毒性肝炎, 至少需要注射3次/周,常引起血药浓度的较大波动,形成血药浓度的峰、 谷值,从而导致药品不良反应增加和病毒水平反跳。聚乙二醇（PEG）是 一种安全、无活性、无毒的聚合物，通过聚乙二醇化,将PEG与生物活性 蛋白质药物结合,可改善后者的药理学特性,如可减少肾脏与细胞清除,延 长药物的半衰期,保护蛋白质药物不被水解,降低其毒性及免疫原性等。将 大分子量分支状聚乙二醇多聚物（40kD）与- 2a干扰素结合,制成聚乙二醇化干扰素- 2a（派罗欣）,给药后血药浓度可长时间保持稳定,从而使治疗间期延长 为1次/周，故又称之为长效干扰素6。动物实验显示,静脉注射聚乙 二醇化干扰素- 2
5、a后,在血液中高度聚积,并主要被运输到肝脏,少量分布至肾脏、骨髓和 脾脏,即肝脏血药浓度较高,由于肝脏是感染的主要部位,因此其抗病毒活 性较高，而普通干扰素和小分子量的线性聚乙二醇化干扰素,最初分布于 全身,因此分布容积较大,然后聚集在肾脏并被代谢。聚乙二醇化干扰素 - 2a主要通过非特异性蛋白酶在肝脏中代谢,同时也可在血液和其他器官中 代谢,其代谢产物通过肾脏从尿液中排出,或从胆道随粪便排泄;而普通干 扰素主要由肾脏代谢，聚乙二醇化干扰素- 2a分子量大且具有分支结构,因此肾脏清除减少,延长了其在肝脏中的聚 集时间，提示其针对肝脏的抗病毒作用更为有效,其消除相半衰期为77 h（7090 h）
6、7。2 临床应用2.1 聚乙二醇化干扰素-2a治疗慢性乙型肝炎2.1.1 聚乙二醇化干扰素-2a治疗HBeAg（+）慢性乙肝 Graham Cooksley8等研究表明,聚乙二醇化干扰素在治疗HBeAg阳性方面疗 效优于普通干扰素（Roferon）。194名HBeAg阳性的患者被随机分在Ro feron A组（4.5 MU，每周二次，n=51）和聚乙二醇化干扰素组（90 g，每周一次，n=49, 180 g，每周一次，n=46或270 g，每周一次，n=48）,治疗24周,治疗结束随访24周。治疗结束时,各组HBeAg的血清转换率分别为25%、37%、35%和27%;随访结束时,各组 有效应答
7、率（HBeAg阴转,HBV DNA800 000 u/ml）的患者,PEGIFN-2a+RBV组的SVR（53%）高于IFN- 2b+RBV组（41%）,而对于低基线病毒负荷（800000 u/ml）的患者,PEGIFN-2a+RBV组的SVR（62%）同样高于IFN- 2b+RBV组（52%）。另一项多中心期临床研究显示14,将1530例慢 性丙型肝炎患者随机分成组（n=511）: PEGIFN-2a （每周1. 5 g/kg）加利巴韦林800 mg/d;组（n =514）: PEGIFN-2a （每周1.5 g，4周），随后改为每周0. 5 g加利巴韦林1 000 1 200 mg/d;组
8、（n=505） : IFN-2b 3MU, 3次/周，加利巴韦林1 000 1 200 mg/d。治疗时间全部为48周，随访时间为24周。体重75 kg者用1 200 mg/d。全部患者的基线和病毒学特征相似。在治疗末，、和组的S VR分别是65%、56%和54%;随访末、和组的SVR率分别是54% 、47%和48 %，研究结果表明，组出现的SVR率明显高于、组，特别是对HCV基 因1型感染的患者，SVR率比、组高29%33%，具有显著性差异。Lo gistic回归分析发现，SVR率与使用利巴韦林的剂量有独立相关性，使 用剂量10.6 mg/kg产生的SVR率比使用25 000个/mm3或AN
9、C750个/mm3时,可减少PEGIFN- 2a剂量至135、90或45 g;当血小板计数25 000个/mm3或ANC500个/mm3时,停用PEGIFN-2a或联合RBV治疗。4 结论聚乙二醇化干扰素采用大分子支链技术,使干扰素半衰期延长,可以满 足持续1周清除病毒;主要分布于体液和肝脏,对靶器官肝脏内的病毒有更 强的清除力;聚乙二醇分支状结构使干扰素抗原决定区不被暴露,减少干扰 素抗体的产生,提高疗效。派罗欣首先应用于慢性丙型肝炎的治疗已取得 良好疗效,目前,欧美国家已将它作为治疗代偿性肝病和尚未使用干扰素 的慢性丙型肝炎的一线药物。近年来派罗欣开始应用于其他病毒性肝炎的 治疗,比如慢性
10、乙型肝炎等。派罗欣常见的不良反应有疲劳、发热、寒战 、头痛、肌痛、关节痛、脱发、失眠、恶心、腹泻、精神异常、中性粒细 胞和血小板减少等,一般无需调整剂量或停止治疗,必要时可以通过减少用 药剂量而得以控制或缓解。与传统的干扰素治疗相比,派罗欣具有疗效好 、用药方便、耐受良好等特点,使得将来,可能逐步取代干扰素,在病毒 性肝炎的抗病毒治疗中将起越来越重要的作用。【参考文献】1 沈早卓，周俭，樊嘉. 聚乙二醇化干扰素- 2a的临床应用进展.复旦学报（医学版），2005，32（3）：374-376.2 张福奎，周焕明. 长效干扰素治疗慢性丙型肝炎的研究进展. 临床肝胆病杂志，2003，19（1）：5-
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