环境化学污染物在人体内的转归

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1、第二节 环境化学污染物在人体内的转归 第二节 环境化学污染物在人体内的转归 环境中化学物质(或毒物)作用于人体后，是否能对健康产生危害， 首先取决 于摄入量的多少，同时还与其在体内的代谢过程密切有关。毒物进入机体后，不 是干扰或破坏机体的正常生理功能，使机体中毒或产生潜在性危害，就是机体通 过各种防御机制与代谢活动，使毒物降解而将其排出体外。因此，了解毒物的代 谢过程对研究毒物与机体相互作用的规律具有重要意义。 毒物代谢包括吸收、分布、生物转化和排泄等过程。毒物通过各种途径和方 式与机体接触后，首先被机体吸收进入血液，再由血液分布到全身各组织，它们 被储存或在组织细胞内发生化学结构和性质的变化

2、，称为生物转化 (biotransformation) 或代谢转化(metabolic transformation)，转变成代谢产 物，最后毒物本身及其代谢产物可通过各种途径排出体外。 由于吸收、分布和 排泄过程的机理具有共通点， 故统称为生物转运(biotransport)。 一、毒物的吸收 一、毒物的吸收 毒物经各种途径通过机体生物膜进入血液的过程称为吸收(absorption)。 在 生活环境中毒物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。在毒理学实验研究中还采 用特殊的染毒途径如腹膜内、静脉内和皮下注射等。 1.呼吸道吸收 污染空气的环境毒物主要从呼吸道侵入机体， 从鼻腔到肺泡整个呼吸道各部

3、 分由于结构不同，对毒物的吸收情况也不同，愈入深部，面积愈大，停留时间愈 长， 吸收量愈大。因此，呼吸道吸收是以经肺泡吸收为主。由于人体肺泡数量 多(约 3 亿个)，表面积大(50100m2)，相当于皮肤吸收面积的 50 倍。肺泡周围布满长约 2000km的毛细血管网络，血液供应很丰富，毛细血管与肺泡上皮细胞 膜很薄，仅 1.5m左右，有利于外来化学物的吸收。因此，气体如CO、NO2、SO ,挥发性液体如苯、四氯化碳的蒸气及气溶胶硫酸雾等经肺吸收的速度很快，仅 次于静脉注射。 气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液，其吸收速度 受多种因素的影响，主要是肺泡和血液中物质的浓度(分

4、压)差，按扩散规律，气 体从高分压处向低分压处通透，分压差愈大，吸收愈快。随着吸收量的增加，分 压差逐渐减少，吸收速度随之减慢。当呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，吸收 量不再增加， 此时在血液内的浓度(饱和浓度)与在肺泡空气中的浓度之比称为该 气体的血/气分配系数( blood/gas partiton coefficient)。此系数愈大，气体 愈易被吸收入血液。例如乙醇的血/气分配系数为 1300，乙醚为 15，二硫化碳为 5，说明乙醇远比乙醚和二硫化碳易被吸收。除血/气分配系数外,气态物质的吸 收速度还取决于其在血中的溶解度、 肺通气量和血流量。 在血中溶解度高的物质， 其吸收速度主要取

5、决于吸收率，溶解度低的物质主要取决于血流量。 颗粒物 质的吸收主要取决于颗粒的大小，直径10m 者，因重力作用迅速沉降，吸入 后因慢性碰撞而大部分粘附在上呼吸道。510m 者大部分被阻留在气管和支气管。15m 者可随气流到达呼吸道深部，并有部分到达肺泡，1m 者可在 肺泡内扩散而沉积下来。因此随空气吸入的颗粒物并非都被吸收。空气进入呼吸 道后，气流速度减慢，气流方向多次改变，较大的颗粒阻留在渗透性较小的呼吸 道表面，由于正常的纤毛运动使其逆向移动，最后由痰咳出或咽入胃肠道。呼吸 道纤毛运动的速度，随不同部位而异，一般每分钟达 1mm1cm 之间，1 小时内 可清除粘膜上的沉积物达 90以上。

6、到达肺泡的颗粒物质可通过下列途径消除：直接从肺泡吸收入血液；随 粘液咳出或咽入胃肠道； 游离的或被吞噬的颗粒物可透过肺的间质进入淋巴系 统；有些颗粒可长期留在肺泡内，形成肺泡灰尘病灶或结节。 2.消化道吸收 消化道是吸收环境毒物的主要途径。 水和食物中的有害物质主要是通过消化 道被人体吸收。消化道的任何部位都有吸收作用，但小肠是主要的吸收部位。因 肠道粘膜上有绒毛，可增加小肠吸收面积约 600 倍，大多数化学物在消化道中以 扩散方式被吸收。有些与营养物结构类似的外来化学物则通过主动转运系统吸 收，如 5-氟尿嘧啶能为嘧啶的转运系统所吸收，铊和铅可为铁和钙的转运系统 所吸收。 消化道从口腔至胃、

7、肠各段的 pH 相差很大，唾液呈微酸性、胃液酸性、肠 液为碱性。由于许多酸、碱性有机化学物在不同 pH 溶液中的解离度是不同的， 故在胃肠道不同部位的吸收有很大差别，如弱酸(苯甲酸)在胃内(pH2)主要呈 不离解状态， 脂溶性大， 故易被胃所吸收； 相反， 弱碱(苯胺)在胃内呈离解状态， 难以吸收。在小肠内(pH6) 则苯甲酸吸收减少，而苯胺吸收增多，换言之，有 机酸主要在胃内吸收而有机碱主要在小肠内吸收。 消化道中含有多种酶和菌丛可影响化学物的吸收。 某些化学物受胃肠道中酶 或菌丛的作用后，可形成新的化学物而改变其毒性。如饮用含有高浓度硝酸盐的 井水，在婴儿中易引起高铁血红蛋白血症而成人则否

8、。因新生儿胃肠道的 pH 值 较高并存在某些细菌，特别是埃希氏大肠杆菌可使硝酸盐还原成亚硝酸盐，使血 中变性血红蛋白增高。小肠内的菌丛还能还原芳香硝基成芳香胺，后者是可疑致 甲状腺肿和致癌物质。 此外，其他因素诸如胃肠道的内容物多少，排空时间以及蠕动状况也可影响 吸收。 例如大鼠口服氯化钠前禁食， 其LD50为 3.75g/kg， 而不禁食则为 6.14g/kg。 减少小肠蠕动有助于增加化学物的吸收， 因小肠近端段的四分之一约占粘膜总面 积的一半，故化学物如果停留在小肠上部的时间较长，吸收就较快。 3.皮肤吸收 环境毒物经皮肤吸收主要通过两条途径：一是表皮；二是毛囊、汗腺和皮脂 腺，但后者不如

9、前者重要，因其只占皮肤表面积的 0.11。化学物通过表皮 吸收需通过三层屏障：表皮角质层，这是经皮吸收的最主要屏障， 一般分子 量大于 300 的物质不易通过无损的皮肤；连接角质层，它能阻止水溶液、电解质和某些水溶性不解离的物质，但脂溶性物质则可通过；表皮和真皮连接处的 基膜，它能阻止某些物质透过，但大多数物质通过表皮后，可自由地经乳突毛细 管进入血液。 脂水都溶的物质， 如苯胺可为皮肤迅速吸收， 只脂溶而难水溶的苯， 经皮吸收量较少。经毛囊吸收的物质不经过表皮屏障，化学物可直接通过皮脂腺 和毛囊壁进入真皮。 电解质和某些金属， 特别是汞， 在紧密接触毛囊后可被吸收。 化学物的经皮吸收还受其他

10、一些因素的影响。擦伤可促进各类化学物质迅速吸 收。温热灼伤或酸碱损伤能增加皮肤的通透性。潮湿也可促进某些气态物质的吸 收。 不同种属的动物皮肤通透性不同，大鼠和兔的皮肤较猫的皮肤更易通透，而 豚鼠，猪和猴子的皮肤通透性则与人相似。经皮吸收的种属差异也可说明各种杀 虫剂对昆虫和人的毒性差异。例如当注射染毒DDT时，对昆虫和哺乳动物的LD50几 乎相等， 但经皮染毒时DDT对人的毒性远较昆虫为低。这是因为DDT不易为哺乳 动物的皮肤所吸收，但其很易通过昆虫的外壳而被吸收，而且昆虫的体表面积与 体重比远较哺乳动物的大。 4.其他途径 吸收环境毒物通常经上述三种途径吸收。 但在毒理学动物实验中有时也采

11、用 腹腔、皮下、肌肉和静脉注射进行染毒。静脉注射可使化学物直接进入血液，分 布到全身。腹腔注射因腹膜面积大、血流供应充沛而吸收化学物很快，并首先经 门脉循环进入肝脏，然后到达其他器官。皮下和肌肉注射时吸收较慢，但可直接 进入大循环。 二、毒物的分布与贮存 二、毒物的分布与贮存 环境毒物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织 的过程称为分布(distribution)。毒物在体内并不均匀地分布到各组织，不同的 毒物在体内的分布也不一样。这是因为毒物各组织的分布与该组织的血流量、亲 和力以及其他一些因素有关。因此，研究毒物在体内的分布规律，有利于了解毒 物的亲和组织、靶器官和贮存

12、库，在毒理学研究中具有重要意义。 1.毒物的分布 吸收入血液的化学物仅少数呈游离状态，大部分与血浆蛋白结合，经血液运 送到各器官和组织。 因此， 分布的开始阶段， 主要取决于机体不同部位的血流量， 血液供应愈丰富的器官，化学物的分布愈多，故像肝脏这样血流丰富的器官，化 学物可达很高的起始浓度。但随着时间的延长，化学物在器官和组织中的分布， 愈来愈受到化学物与器官亲和力的影响而形成化学物的再分布过程。 例如染毒铅 2 小时后，约含有 50的铅分布到肝脏，然而 1 个月后体内剩余的铅，90与骨 中晶格结合在一起。再如静脉注射亲脂性化学物 2，3，7，8-四氯二苯-对-二恶 英(TCCD) 5 分钟

13、后，15的剂量位于肺部，仅有约 1在脂肪组织中，然而 24小时后，仅 0.3留在肺中，有 20在脂肪组织中。以上说明化学物在全身各组 织中的起始分布取决于血流量，而最终分布取决于化学物与组织的亲和力。 形成环境毒物在体内分布不均匀的另一因素是机体的特定部位，对外源性 化学物具有明显的屏障作用。所谓屏障固然有一定形态学结构的基础，但更应理 解为机体阻止或减少化学物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制， 使其 不受或少受化学物的危害。主要的屏障有血脑屏障和血 胎盘屏障。 1）血脑屏障(blood-brain barrier) 血脑屏障虽不能绝对阻止有毒物质进 入中枢神经系统，但比机体其他部位渗

14、透性小，许多化学物在相当大的剂量时仍 不能进入大脑。这主要是由于解剖学和生理学上的原因：中枢神经系统(CNS) 的毛细血管内皮细胞间相互连接很紧密，几乎无空隙；在毛细血管周围被星形 胶质细胞突所包围。因此，化学物必须穿过上述屏障才能进入大脑，其通透速度 主要取决于化学物的脂溶性和解离度。一般而言，增加脂溶性可促进化学物穿入 CNS，而增加解离可明显降低穿透性。例如，甲机汞很易进入脑组织，引起 CNS 中毒，而非脂溶性的无机汞则不易进入脑组织， 故其毒作用主要不在脑而在肾 脏。但由于脑内的甲基汞逐渐代谢转化成汞离子而不能反穿出血脑屏障而排出， 可在脑内滞留而引起中毒。在 CNS 间液中蛋白质浓度

15、很低， 因此在化学物从 血液进入脑的过程中， 蛋白质结合这一转运机理就不能发挥作用。 但是也有例外， 一些脂溶性化学物如 TCDD 也不易进入脑，其机理尚不清楚，可能是由于它和血 浆蛋白或脂蛋白紧密结合，限制了它进入大脑。 新生儿的血脑屏障发育不完全，对某些化学物的毒性反应比成人大。例如铅 可引起新生大鼠的脑脊髓病，但成年大鼠则否。 2）血 胎盘屏障(blood placental barrier) 血 胎盘屏障的主要功能之一 是防止母体血液中一些有害物质通过胎盘以保护胎儿，但这种作用十分有限，许 多物质可通过简单扩散进入胎儿。胎儿组织中毒物的浓度，取决于各组织细胞膜 的通透性和富集能力。 如

16、胎儿脑中甲基汞的浓度较高是由于胎儿的血脑屏障作用 较弱。胎儿的肝脏不能富集外来化学物质，其中的化学物含量较低。 3）其他屏障 例如血 眼屏障，血 睾丸屏障等可以保护这些器官减少或免受 外来化学物的损害。 2.毒物的贮存 进入血液的化学物大部分与血浆蛋白或体内各组织结合， 在特定的部位累积 而浓度较高。但化学物对这些部位所产生的作用并不相同。有的部位化学物含量 较高， 且可直接发挥其毒作用， 称为靶部位， 即靶组织或靶器官(target organ)， 如甲基汞积聚于脑，百草枯积聚于肺，且均可引起这些组织的病变。有的部位化 学物含量虽高，但未显示明显的毒作用，称为贮存库(storage depot),主要有下 列几种： 1）血浆蛋白作为贮存库 血浆中各种蛋白均有结合化学物质的功能，尤其是 白蛋白的结合量最高，是最重要的贮存库。不同的化学物与蛋白质结合的能力不同，有的不结合如安替比林，有的结合 50如丙稀巴比妥，有的可结合 99如 杀虫狄氏剂。血浆蛋白还可与各种酸性、碱性和