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1、心肌标志物检测的临床意义一、前言急性冠状动脉综合症（ACS）是指由急性心肌缺血引起的一系列临床症候群。在美国，每年有大约800万非创伤性胸痛的急诊患者，由于ACS患者发生心源性死亡及缺血性并发症的高危险性，因此需要将ACS患者从这些患者中鉴别出来。急性冠状动脉综合征 （acute coronary synsdrome,ACS ）急性冠状动脉综合征是由于斑块破裂和冠脉血栓导致的冠脉狭窄或闭塞临床上具有典型的胸痛病史根据是否存在抬高的ST段可分为ST段抬高的急性心肌梗死ST段不抬高的急性心肌梗死（肌钙蛋白升高）不稳定心绞痛（肌钙蛋白正常）事实上，医务人员在对患者进行初步评估时，经常将症状与ACS一
2、致但还没有确诊的患者称为疑似ACS。根据12导联心电图的不同可将ACS患者分为两类：心电图上新出现ST段抬高者称为急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）；而将ST段压低、T波改变或没有心电图异常者称为非ST段抬高型ACS（NSTEAC综合症）。NSTEAC综合症包含可不稳定心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。ST抬高急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征非ST抬高急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征ST抬高的MI不稳定心绞痛心肌酶正常心肌酶异常非ST抬高的MIECG与贫血和高血压类似，ACS是由不同病因引起的复杂的综合症。然而最常见的病因是冠状动脉
3、粥样硬化伴随着粥样斑块的腐蚀和破裂，向血小板和凝血因子暴露出粥样斑块核心的促凝成分，最终促使冠状动脉内的血栓形成。大多数ACS患者的冠状动脉内血栓只引起局部或短暂的血管阻塞，导致冠脉缺血不伴有持久的ST段抬高（不稳定心绞痛或NSTEMI）。余下的30%ACS患者，冠状动脉内的血栓造成大血管的完全阻塞而发生STEMI。急性心肌梗死 病程进展 斑块沉着 斑块破裂 冠状动脉内血栓形成 血流量减少n n心肌缺血心肌缺血n n心肌坏死心肌坏死无症状期不稳定心绞痛 心肌梗死 危险ACS发病原因除上述外，还有以下原因：1、血小板破裂引起的急性血栓形成；2、继发性机械性阻塞；3、炎症；4、继发性不稳定心绞痛（
4、如继发于严重贫血或甲亢）；5、冠状动脉痉挛。与ACS不同的病理生理学相对应，不同病因引起的ACS死亡率和缺血性心血管事件的复发率也明显不同。因此，有效的危险分层和靶向治疗是当前对ACS患者进行临床处理的焦点。另外，明确诊断ACS的患者并早期治疗，能够减少心肌损伤的范围。因此，快速诊断并启动治疗也是处理此类患者的核心。由此，初步评估非创伤性胸痛患者的目的有二个方面：1、判断患者症状与急性冠脉缺血的可能性；2、判断患者再发心血管事件的可能性，包括死亡和再梗死。联合应用临床病史、体格检查、心电图和心脏生物标志物对于实现上述目的非常有价值。目前临床应用的心脏标志物大致可分为三类：一类是主要反映心脏组织
5、损伤的标志物；第二类是了解心脏功能的标志物；第三类是作为心血管炎症疾病的标志物。一、反映心肌组织损伤的标志物心肌坏死时心肌细胞膜完整性被破坏，常常伴有结构蛋白和其他细胞内大分子释放到心肌间质。这些心肌坏死的生物标志物包括心肌肌钙蛋白I和T（cTnI和cTnT）、CK、肌红蛋白等。与其他可用的心肌标志物相比，心肌肌钙蛋白具有良好的灵敏度和组织特异性，是心肌损伤检测的首选标志物。心肌细胞蛋白或酶的大小及亚细胞分布决定了生物标志物快速出现在血循环蛋白或酶的大小及亚细胞分布决定了生物标志物快速出现在血循环 中的方式。中的方式。心脏标志物收缩蛋白细胞核cTnCK-MBMyo细胞膜损伤与CK相比，cTnI
6、和cTnT仅存在于心肌细胞中，可以由采用针对心肌亚型的抗原决定簇的单克隆抗体的检测方法进行检测。心肌肌钙蛋白优于其他生物标志物的优势在于已经通过了临床验证。骨骼肌损伤（如创伤或外科手术）引起的心肌肌钙蛋白假阳性者极少，当CK-MB正常或轻度升高时，心肌肌钙蛋白有助于鉴别心肌损伤。临床实践中已陆续发现多种反映心肌损伤的标志物，包括心肌缺血损伤的标志物，如缺血修饰白蛋白、髓过氧化物酶、CD40配体等；心肌缺血坏死早期暨发病6小时内的标志物，如肌红蛋白、脂肪酸结合蛋白、糖原磷酸化酶BB同工酶等。而AST、乳酸脱氢酶及其同工酶等因灵敏度和特异性都相对较差，在心肌损伤的诊断检测中已不再应用。心肌损伤标志
7、物主要包括肌红蛋白，CK-MB和肌钙蛋白。根据这些蛋白质的尺寸大小和所处位置决定其释放的时间。最小的肌红蛋白存在于细胞质内，首先释放。存在于核子和线粒体内的CK-MB随后释放。而存在于收缩器内结构蛋白cTn要等细胞完全裂解后才会释放，专家一致认为心肌细胞死亡后，cTn才释放。近10年的临床实践证实，心肌肌钙蛋白(cTn)是目前临床敏感性和特异性最好的心肌损伤标志物，已成为心肌组织损伤（如心肌梗死）最重要的诊断依据。在不能使用cTn的情况时，也可使用CK-MB质量的检测。cTn检测在急性冠状动脉综合症（ACS） 中的临床用途主要有： 1、协助或确定诊断； 2、危险性分类； 3、估计病情； 4、指
8、导治疗。在考虑心肌梗死诊断时，心肌标志物检测结果的评价应结合临床表现（病史、体格检查）和心电图检查的结果。cTn或CK-MB质量的检测值高于参考范围上限值的ACS病人存在心肌损伤，结合相应的临床表现或心电图检测结果，可以考虑诊断为心肌梗死，属于高危险性。肌钙蛋白（Tn）的基本结构肌钙蛋白是横纹肌收缩的重要调节蛋白，平滑肌无肌钙蛋白。肌钙蛋白复合物由三个亚基组成：肌钙蛋白C（TnC）、肌钙蛋白T（TnT）和肌钙蛋白I（TnI）共同构成，参与由钙离子介导的肌肉收缩活动的调节。肌钙蛋白复合体在钙离子作用下，通过构型变化调节肌动蛋白和肌球蛋白之间的接触。TnI是主要的抑制因素。当钙离子进入细胞间隙后，
9、钙离子和TnC结合，引起肌钙蛋白复合体构型变化，使TnI离开原肌球蛋白，解除抑制，肌肉收缩。TnT刺激作用于肌动蛋白的ATP酶，TnT的羧基位于球状头部，氨基端位于尾部，当头尾聚合时，原肌球蛋白重叠，形成三聚物，拉动原肌球蛋白，肌球蛋白和肌动蛋白接触，细丝在粗丝中滑动，肌肉收缩。1、TnC：分子量18000，呈晶体结构，是肌钙蛋白 的钙离子结合亚基。骨骼肌和心肌中的TnC是相 同的。 2、TnI：分子量21000，是肌动蛋白抑制亚基，可 抑制肌球蛋白与肌动蛋白结合，阻止肌肉收缩。 它有三种亚型：快骨骼肌亚型、慢骨骼肌亚型和 心肌亚型。这三种TnI亚型分别源于三种不同的基 因。心肌亚型性对于两种
10、骨骼肌亚型约有40%的 不同源性。3、TnT：分子量37000，可能为不对称蛋白结构， 是原肌球蛋白结合亚基。TnT也有三种亚型：快 骨骼肌亚型、慢骨骼肌亚型和心肌亚型。他们在 骨骼肌和心肌中的表达分别受不同的基因调控。当心肌损伤时，游离于胞浆内的心肌TnI、TnT快 速释放入血循环，5-8小时外周血出现增高，并且 随肌原纤维不断溶解破坏，TnI、TnT不断释出， 与12-24小时内达到高峰，7-14天后降到正常。与CK-MB相比，TnI、TnT对心肌损伤的诊断敏感性更高，特异性更强，持续时间更长。随着对心肌肌钙蛋白的深入研究，无论是对心肌的特异性还是敏感性，肌钙蛋白被认为是目前最好的确定标志
11、物，它正逐步取代CK-MB成为AMI的诊断“金标准”。NACB/IFCC/ESC/ACC关于cTn临床 应用的建议对检测试剂有何要求？ 对于cTn作为一个特异性心血管指标用于临床对心肌梗死(MI)的诊断或急性冠脉综合症(ACS)的危险分层提出了对试剂的要求，如：检测的灵敏度，不精密度的要求，抗体必须检测cTn分子的稳定结构区域，没有嗜异性抗体的干扰，对样品没有抗凝剂(尤其是肝素)的要求，Cut-off值设定在 99%分位值，试剂在此值的不精密度10%CV，检测的周转时间(TAT)要小于个小时等。引起不同厂家生产的cTnI试剂 所检测结果不一致的原因是什么？造成不同厂家生产的cTnI试剂所测结果
12、不一致的主要原因包括：使用不同的标准品(可能引起2-20 倍差距)；抗体的不同而出现的抗原识别位点的不同，如游离的和IC复合物的TnI或不同抗原位点的抗干扰能力，如：蛋白水解酶，磷酸化，氧化等影响和使用不同的样品类型，如：血清，血浆(肝素或EDTA)。如何理解心肌钙蛋白 与心脏疾病的关系？最初，cTn主要用于AMI的诊断，来区分AMI和非AMI。但随着更灵敏的检测试剂的出现，大量临床研究发现在 不稳定心绞痛病人中也可以检测出cTn，而这类病人今后出现心脏事件(如，死亡或AMI)的风险远大于没有检出cTn的不稳定心绞痛病人。这就形成一个概念就是AMI病理发展是一个持续的过程，cTn是一个心肌细胞
13、坏死的标志。这一新的概念形成了新的MI定义，cTn的出现升高与心肌细胞缺血有关。最后，应该看到临床风险是与 cTn的水平是有关联的。生物标志物在ACS初步诊断中的应用 心肌梗死的诊断1、表现ACS症状的所有患者均应进行心肌坏死生物标志物 的检测； 2、患者的临床表现（病史和体格检查）、心电图应该与生 物标志物相结合用于疑为MI的诊断； 3、心肌肌钙蛋白是诊断MI的首选标志物，在无法测定心肌 肌钙蛋白时，CK-MB质量也是可以被接受的替代标志物；4、患者入院即刻就应采血测定，然后根据临床情况进行一 系列标本采集。对于大多数病人，应分别在入院即刻和6- 9小时采血。存在ACS临床表现，伴有以下情况
14、常提示MI伴有心肌坏死：1、出现症状后24小时内至少有1次心肌肌钙蛋白浓度超过参考人群的第99百分位数；2、连续2次CK-MB浓度超过性别特异性参考人群的第99百分位数（CK-MB浓度可升高和/或降低）。42天死亡率8311741481345067%ACS TnI升高同死亡率关系Antman EM. N Engl J Med 1996; 335: 12342-1349. 除心肌缺血引起cTn升高外， 还有哪些状况或疾病会引起升高？必须十分清楚的认识到除了心肌缺血外，还有一些临床状况会导致心肌受损而引起cTn水平的升高。例如：外伤(包括挫伤、切除、电击伤、心肌活检、心脏手术等)，充血性心衰(急性
15、或慢性)，高血压，低血压伴心率不齐，非心脏手术病人手术后，肾衰，糖尿病，甲状腺机能减退，心肌炎，肺栓塞，脓血症，烧伤，淀粉样变性病，急性神经系统疾病，心肌受损后的横纹肌溶解，衰竭等。在使用cTn进行临床应用时 要注意哪些问题？1、心血管疾病可以理解为一个连续变化的统一体，稳定型心绞痛在一端，AMI在另一端2、各型cTnI对心肌损伤特异，但不是对AMI特异3、cTnI升高但与病史或临床情况不一致时，应考虑其它心脏疾病4、样本处理正确才能得到准确的结果5、 连续采样检测有助于准确的诊断危险分层决定限AccuTnI两个非常有意义的临床决定限：(1) 心肌损伤Cutoff Value：0.04ng/m
16、l(2) AMI Cutoff Value：0.50ng/ml危 险 度 预 测非ST段抬高缺血性不适ACCU TnI （胸痛发生后6-12小时）肌钙蛋白阴性肌钙蛋白阳性低危险 其他疾病？NSTEMI 高危险肌钙蛋白可以有效地将患者分为高风险组和低风险组，从而选择相应的治 疗方式。 EAC和ACC发表联合声明，最突出的建议是:凡缺血造成的 坏死，即使坏死面积极少， cTn也能将其检出；cTn后期峰值与梗死 面积呈正相关,cTn累积释放量与心功能受损程度呈正比。Adapted from :ACC/AHA Guideline Update for the Management of patients with UA and NSTEMI 2002最佳采血时间MI生物标志物测定的最佳采血时间取决于标志物的性质和 患者的因素（症状的开始和持续时间以及发生ACS的概率 ）。 1、CK-MB在心肌损伤后3-4小时开始升高，48-72小时降至 正常范围。 2、cTn升高的时间与CK-MB类似，但持续时间长，cTnI可持 续4-7天，而cTn
