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1、 论著 非综合征性耳聋一家系的基因定位非综合征性耳聋一家系的基因定位程琳龚瑶琴刘奇迹陈丙玺郭辰虹李江夏张锡宇卢勇高贵敏周海斌郭亦寿【摘要】 目的定位 ! 个一级表亲婚配非综合征性耳聋家系的致病基因， 为分离该基因奠定基础。方法先进行 “ 染色体扫查， 排除致病基因位于 “ 染色体的可能； 随后采用纯合子定位法， 进行候选基因分析和常染色体基因组扫查； 再对提示与致病基因紧密连锁的位点所在区域进一步分析， 确定致病基因所在区域。结果确认该家系的非综合征性耳聋为常染色体隐性遗传方式， 候选基因分析排除 #$ 个已知基因是该家系致病基因的可能， 而常染色体扫查提示致病基因位于 %!-(，9“)0 “
2、+-?(，%0) *-6,=A （B7C+DE7(E ,F G7HI+J %7(7EI，G7HI+J KI6,J ,F K6+(H,(4 0(L7DE+J：4,(4 ） 【34+1.%/1】 546“/17“23 456 789 :9;9 ?9 A3- 895465; 5 -3;=5;:D;93D=A54B, 8“10)-+E;: F5= D=9C 73 9G-DC9 “ -8C579 :9;9 5;50BH;: 5;C :9;349 =-5;: F97B 4566;:, 289;，5CC73;5 45;: 789 7:87B;I9C 45;I5:9 5;C C9-C9 789 -5;CC57
3、9 3;, 9“+:21+289 ;3;=B;C- 8954065= A54B F5= 5D73=345 J9, 2F9;7B0AJ9 I;3F; :9;9= F9;: ;0C-579C 7857 %!I9C F78 C=95=9 :9;9, K;C AD=95=9 :9;9 73 5 $,+079=95=9 :9;9 3A 789 A54B = 45669C 73 5 $,+79-8 = 5 ;9F 3-D= 3A 5D73=345 J9 ;3;=B;C- 895465- 895465;:； 8343HB:3=7B 4566;:!L3;5 -9;-9 E3D;C A3=7;:D=89C P3
4、D;: -835- 895465- 8954065：:3;:B53/;1B5833,-34）病基因进行定位。我们应用纯合子定位法#， 对 ! 个一级表亲婚配 NQR 家系的致病基因进行了定位。对象与方法,对象NQR 家系是山东大学医学院医学遗传学 研究所在山东省遗传病调查中收集到的 （图 !） ， 有 #例先天性聋患者和 ! 个正常同胞， 其父母为姑表兄妹结婚。在临沂市人民医院协助下， 对家系中患者进行全面查体及专科检查后， 确认其为 NQR 患者。,?方法,?,外周血细胞 %NK 提取按常规 %NK 提取方图 非综合征性耳聋患者家系图谱( L9C:B F78 ;3;=B;C- 8954652
5、.21;/0.? 20.;0*0E* A2(12)1 遗传图F， 选择GG 5E.22&;-E+ 公 司， 其余引物序列来自 M!N， 由上海生物工程公司合成。!*“* #OG7 扩增扩增体系为 $%!)， 内含基因组!“# P% .$7/9.- .- :,-,/9$ 671 （遗传图距， $%）.$7/9.- .- 15029$7; 671 （物理图距， R1）+,-./01,2 （基因型）!4,7+* +* 8)*),7; 34. （遗传图距， ;9）:+;4,7+* +* .2-/7;46 34. （物理图距， ?“#9。如果致病基因 位于此间， 则致病基因与可排除位点之间的最大距离为
6、#? A ;9。由表 “ 可见， 对于 !C$B=A#G致病基因G!C$“%B 三个位点， 如果患者母亲的单体型分别为 %GHG“ 和 “G!G%， 只有在 !C$B=A# 和致病基因发生交换， 才 能使正常个体“%的单体型为 %G!G%， 在致病基因和!C$“%B 之间出现交换才能使患者“的单体型为 %GHG%。因此， 如果致病基因在 !C$B=A# 和 !C$“%B 之 间， 出现所观察到的基因型组合的概率为 A? A#%， 即I9 的间距选择覆盖常染色体基因组的多态位点， 除去候选基因分析中使用的位点， 共选择 “B 个多态位点进行基因型分析。一方面考虑到定位的准确性， 另一方面为尽量减
7、少人力和物力消耗， 我们所采用的策略是： 先对两例患者进行基因型分析， 若两例患者不是相同基因型的纯合子， 排除被检测位点与致病基因紧密连锁； 对于两例患者为相同基因型纯合子的位点， 再对患者父母及其正常同胞进行分析， 确定其与致病基因之间的连锁关系。常染色体基因组扫查发现，位于 !“ 号染色体上的 #!“$!%? 遗传图距为 -.)“ /0， A$A 物理图距为 -.- 0B， 为分离该基因奠定了 基础。要从这样一个相对较大的区域中分离致病基因， 候选克隆策略是最佳选择。由 %)! 年 , 月版 A6$A 物理图可知， #!“$!,-)6#!“$!,!, 之间的区域共有 已知基因 -( 个，
8、 将它们与人类耳蜗 /#2C 文库和 D$*数据 （EFG7H AI/:=78 /#2C J=78/?H7 M8IL=G9 RW，$G=? :=L=8IO=H=?8=H. $/? TA，!“ #$. AIGM8=:=H9 7H? 9=69M=/ C，!“ #$. 2=P O=H= ;I8 7FLI9IG7 8=/=99I99 G7M9 LI =KGI8M:I/ IH/:8IGI9IG= !“ H A:H=9= E7H. A:H W 0=? U=H=L， %)， !“X%)6%). 邹雅群， 郭辰虹， 刘晓军， 等. 中国汉族人群 !“ 号染色体上四个 $*+位点遗传多态性. 中华医学遗传学杂志，%)， !“X%)6%).（收稿日期： %)%6)(6%4） （本文编辑张谦）
