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1、Chapter 1 Chapter 1 藥理學的基本原理藥理學的基本原理1-1 1-1 藥理學序論藥理學序論v藥理學(Pharmacology)是研究藥物對生命體（人體、病原體）作用的科學。藥理學所研究的相關科學藥理學所研究的相關科學v藥物藥效學(Pharmacodynamics)：研究藥物對生命體的效用，即藥物之作用機轉、動力和效應間之相互關係。v藥物動力學(Pharmacokinetics)：研究藥物在生物體內的吸收、分佈、代謝、排泄的速率與濃度的變化。v藥物治療學(Pharmcotherapeutics)：研究藥物之臨床用途及治療疾病的科學，用於預防、診斷及治療疾病。v毒物學(Toxic
2、ology)：研究藥物及致毒化學物質對活體產生毒性作用的科學，包含診斷、鑑定及處理法。v藥物遺傳基因體學(Pharmacogenomics)：利用基因資訊指導個體在藥物療法的選擇。藥物的名稱來源藥物的名稱來源v一般名(Generic Name)：又稱俗名(common name)是由最先研究此藥的製藥公司所命名。法定名(official name)是指藥典或藥物相關法定刊物中的藥物名稱，如Diazepam、Sildenafil、Sibutramine、Fluoxetine等。v商品名(Brand / Proprietary Name)：為藥商向政府申請許可證，經商標登記後所用之專屬名稱。第一個
3、字母須以大寫，右上角有之標記，例如：Valium為Diazepam之商品名；Viagra及威而鋼為Sildenafil之商品名。v化學名(Chemical Name)：一般較少使用。1-2 1-2 藥物動力學藥物動力學v藥物動力學(Pharmacokinetics)係指研究藥物進入體內後，在體內吸收、分佈、代謝、排泄等流動過程之速度與濃度的變化。藥物的吸收藥物的吸收v藥物的吸收(drug absorption)係指藥物從給藥部位進入全身血液循環的過程。v生體可用率(bioavailability)係指藥物進入全身血液循環與投藥量的比例，可用率愈大，表示愈多藥物能在體內產生藥效。靜脈注射的生體可
4、用率是100%。一、給藥途徑與藥物劑型一、給藥途徑與藥物劑型v經由胃腸道吸收 主要以被動擴散吸收為主。口服給藥(pro os; po)：多數藥物主要吸收部位在小腸。給藥時間一般在飯後以減少刺激胃腸道。有些藥物會受胃酸或消化酶破壞則不宜口服，如胰島素。舌下給藥(sublingual; SL)：由黏膜快速吸收，而避開肝臟首渡效應，如Nitroglycerin(NTG)。直腸給藥：肛門栓劑(rectal suppository)。減少刺激胃腸道及部分避開首渡效應，故劑量約為口服給藥2倍。v非經由胃腸道吸收 主要是指注射給藥，其劑量大小依序為：靜脈肌肉皮下注射。靜脈注射(Intravenous Inj
5、ection; IV)：生體可用率最大。肌肉注射(Muscular Injection; IM)：適於水溶性、油溶性製劑或懸浮液性藥物。皮下注射(Subcutaneous Injection; SC)：適用於對局部組織無刺激性之藥物。脊椎管內注射(Intrathecal Injection)：經由腰椎穿刺打入蜘蛛膜下腔，用於特殊目的，如局部麻醉或抗癌藥物等。吸入性給藥(Inhalation; Inh)：由呼吸道給藥，故吸收 速率快，如氣喘及全身麻醉。表面給藥(Topical)：經皮給藥(transdermal)如避孕貼 、戒菸貼；鼻噴霧如降鈣素等；眼用滴劑、口頰給 藥及陰道給藥等。藥物進入血液
6、循環速度由快至慢依序為：靜脈注射 吸入性給藥舌下給藥直腸給藥肌肉注射 皮下注射口服給藥經皮給藥（貼劑）。二、藥物的理化特性與添加物二、藥物的理化特性與添加物v藥物具備高脂溶性、非離子狀態、非極性、分子量小者則易通過細胞膜被吸收。三、藥物的吸收環境三、藥物的吸收環境v弱酸性藥物(HA)（如Aspirin）在酸性環境中，非離子態濃度(HA)多於離子態(A)，故容易被吸收。v食物存在下也會影響藥物吸收，如牛奶會減少鐵劑及四環黴素的吸收；高脂肪食物會減少酒精的吸收。四、人體生理狀態四、人體生理狀態v胃腸道蠕動、胃排空時間、局部血流灌注程度、吸收部位總表面積，藥物在吸收表面停留的時間及疾病狀態等都會影響
7、藥物吸收。藥物的分佈藥物的分佈v藥物的分佈(drug distribution)係指藥物吸收進入血液後，再由血液循環運送分佈至體內各組織。一、藥物與血漿蛋白的結合率一、藥物與血漿蛋白的結合率v藥物在血液中會與血漿蛋白等結合，未結合之游離型式藥物可至標的器官與受體結合產生藥效。藥物與血漿蛋白的結合具飽和性及競爭性，故會發生藥物交互作用(drug-druginteraction)。v通常酸性藥物易與白蛋白結合，如Warfarin、Phenytoin、；鹼性藥物易與1-酸性醣蛋白結合，如Quinidine；少數荷爾蒙藥物會與球蛋白結合，如Thyroxine。二、體內特殊部位的生理屏障二、體內特殊部位
8、的生理屏障v血腦屏障：非脂溶性藥物。如欲達到中樞神經作用，則需將藥物直接注射入脊椎或腦室內。v重新分佈(Redistribution)：是指藥物由其作用部位重新分佈至其他組織（如脂肪、骨骼肌），不經由代謝或排泄，使原來作用部位的濃度降低，導致藥效減弱或消失之過程。例如超短效巴比妥Thiopental。三、科技改進藥物的運送系統三、科技改進藥物的運送系統v藥物劑型的突破可達到作用在特定標的部位減少副作用、延長藥效及增加吸收的效果。v微粒體(microspheres)構造可增加吸收量如全身性吸收的胰島素。v前驅藥(prodrug)則可減少藥物毒性，如Cyclophosphamide。v抗體藥物連結
9、(antibody-drug conjugates)可攻擊特定標的。v藥物包覆在微脂粒(liposomes)內，作用在選擇性標的，以提升療效。v藥物包覆可植入裝置（支架）減少支架造成阻塞的發生率。藥物的代謝藥物的代謝v藥物的代謝(drug metabolism)是指藥物在體內發生化學結構改變，形成極性的水溶性代謝物以便被腎臟過濾或分泌排出去。肝臟是人體藥物代謝最主要的器官。v多數藥物經代謝後失去藥理活性；少數藥物之代謝產物仍有藥理作用或更具活性。v有些口服藥物進入血液循環未分佈至全身產生作用之前，先經肝門循環進入肝臟被代謝而失去活性，使藥物藥效降低，此為首渡效應(first-pass effe
10、ct)。經過大量首渡效應的藥物主要有NTG、Lidocaine。一、代謝反應的方式一、代謝反應的方式v第一相(phase )：反應包括氧化、還原及水解是在酶 的催化下進行，最常參與此階段之酶為細胞色素P-450 系統，此酶不具專一性，含亞鐵離子，在光波波長 450nm有最大吸收量，尤其是在肝細胞微粒體內含量 最多，此酶可被藥物誘導或抑制。v藥物可誘導P-450酶之活性，如Phenytoin、 Phenobarbital、Omprazole、Griseofulvin、吸菸、喝酒 及致癌物等；藥物會抑制P-450酶之活性，如 Cimetidine、Isoniazid、Phenylbutazone、
11、Allopurinol、 Erythromycin、Chloramphenicol及葡萄柚汁等，而 Ketoconazole可抑制CYP3A4。v第二相(phase)：是藥物與體內內生物質產生接合作用(conjugation)，變成水溶性較高之代謝產物，再經由尿液或糞便排出。接合物質包括：尿甘酸(glucuronic acid)、甘胺酸(glycine)、麩胺基硫(glutathione)、乙醯化(acetylation)，其中與尿甘酸接合是最普遍且重要之接合反應。v藥物代謝步驟並非必須先進行第一相，再進行第二相。二、代謝反應的速率二、代謝反應的速率v一級動力反應(First-order Ki
12、netics)：是指藥物代謝速率與血中游離型藥物濃度成正比，大多數藥物是以一級動力反應進行代謝，其速率與劑量成正比。v零級動力反應(Zero-order Kinetics)：是指代謝速率變成一定值，其速率與血中濃度無關，而與代謝酶活性有關，如給藥劑量相當大之Aspirin、Ethanol。三、影響代謝的因素三、影響代謝的因素v生理因素，如年齡、性別、個人體質及荷爾蒙等，其中嬰幼兒及老年人對藥物代謝能力較弱，女性特別是懷孕時代謝能力較差。藥物的排泄藥物的排泄v多數藥物主要是由腎臟排泄(elimiation)。而少部分藥物則經由膽汁釋入胃腸道由糞便排泄，如Quinidine、Phenytoin、E
13、rythromycin等，部分藥物以原型態由腎臟排泄，如Digoxin、Gentamicin。v其他排泄管道有汗腺、唾腺及乳汁等。揮發氣體經由肺臟呼氣排出，如全身麻醉劑。一、分泌液的一、分泌液的pHpH直會影響排泄直會影響排泄v酸化尿液降低pH值可加速鹼性藥物排泄，例如服用氯化銨(NH4Cl)可加速弱鹼性藥物Amphetamine等的排泄；鹼化尿液增加pH值可加速酸性藥物排泄，例如服用碳酸氫鈉(NaHCO3)可加速弱酸性藥物Barbiturate、Salicylate等的排泄。v乳汁的pH值為6.8，偏酸，故鹼性藥物（例如Morphine、Codeine）會經由乳汁排泄。二、清除率、分佈體積與
14、半衰期的關係二、清除率、分佈體積與半衰期的關係v 清除率(Clearance; Cl)：即單位時間內由一定血漿量中有效移除 藥物的數量，以腎清除率表示。v 分佈體積(Volume of Distribution; Vd)：v 半衰期(Half-Life; t)：給藥後藥物在血漿中濃度減半所需時間。 若分佈體積大或清除率小都會延長半衰期1-3 1-3 藥物藥效學藥物藥效學v藥物的作用原理一、作用機轉 依作用部位及方法分為：非專一性作用及專一性作用。一、作用機轉一、作用機轉v非專一性作用(Nonspecific Action)：是指藥物作用不經由特定受體，如制酸劑中的鎂鋁錠可中和胃酸，重金屬螯合劑
15、可結合鉛(Pb2+)、汞(Hg2+)。v專一性作用(Specific Action)：是指藥物作用在特定部位，主要有受體(receptors)、酶(enzymes)、離子通道(ion channel)及離子幫浦(ionpump)，如降血壓藥Propranolol作用在受體、降血脂藥Lovastatin抑制HMG CoA還原酶、降血壓藥Nifedipine抑制Ca2+通道、強心劑Digoxin抑制Na-K幫浦等。二、作用性質二、作用性質v致效劑(Agonist)：能活化受體引起內生性活性(intrinsic activity)或效能(efficacy)的藥物。v拮抗劑(Antagonist)：可
16、阻止致效劑與受體結合，抑制受體的活化反應，又稱阻斷劑(blockers)或抑制劑(inhibitors)。可分為競爭性(competitive)和不可逆性(irreversible)拮抗劑。競爭性拮抗劑與受體形成可逆性結合，增加致效劑濃度即可克服此抑制作用，結果使劑量反應曲線向右移，但不會改變最大藥效，如d-Tubocurarine與ACh。非競爭性拮抗劑是以不可逆方式或鍵結於受體第二個部位，即使增加致效劑濃度也無法逆轉抑制作用，結果降低最大反應，如Phenoxybenzamine。v部分致效劑(Partial Agonist)：效能比致效劑弱，反而會競爭性地抑制致效劑而引發拮抗反應。例如Acebutolol。受體受體(receptors)(receptors)v一、受體的種類v離子性受體：當神經傳遞物質或藥物與受體結合後，可使通道開啟而引發離子流動，造成膜電位改變而產生細胞的生理效應。例如GABA與GABAA受體結合，引起氯離子內流而造成過極化，達成中樞神經抑制
