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1、 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 -catenin 、APC 表达异常在肾上腺皮质腺瘤形成中的作用表达异常在肾上腺皮质腺瘤形成中的作用 华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科 硕士研究生：彭 庆 指导老师：赵 军 教授 邢毅飞 副教授 中文摘要中文摘要 目的：目的：探讨 -catenin（-连环素)、APC（adenomatous polyposis coli protein）在肾上腺皮质腺瘤(adrenal cortical adenoma ，ACA)发生中的作用。 方法：方法：运用免疫组织化学 SP 法检测 36 例 ACA
2、，10 例周围正常组织中 -catenin及 APC 蛋白表达。PCR-DNA 双向测序法分析 ACA 及正常组织中 -catenin 基因外显子 3 突变。 结果：结果： 免疫组化染色显示正常组织 -catenin 为细胞膜着色， 无胞浆或胞核内染色。ACA 中 12 例存在胞浆或胞核内 -catenin 异常染色，异位表达率为 33.3%（12/36） 。APC 在正常组织中表现为胞浆着色（10/10） ，阳性表达率为 100%。36 例 ACA 中 29 例为胞浆内正常染色， 7 例 APC 胞浆内不同程度表达缺失， 阳性表达率为 80.5% （29/36） 。PCR-DNA 双向测序法
3、检测正常组织中未见 -catenin 基因外显子 3 突变（0/10） ，ACA中可见 5 例存在 -catenin 外显子 3 点突变，突变率为 13.8% (5/36)，ACA 细胞中-catenin、APC 的异常表达及 -catenin 外显子 3 突变与正常组织比较差异均有显著意义（P有拮抗Wnt信号通路作用。NSAIDs除了抗炎，解热，镇痛外，最近研究表明它也有抗肿瘤作用34。有研究表明规律服用NSAIDs能降低结肠癌，肺癌和乳腺癌的发生率，其可能机制是诱导细胞凋亡、细胞周期停滞和抑制血管生成。Dihlmann35却研究发现NSAIDs能阻止-catenin核转移和抑制-caten
4、in/Tcf介导的目的基因转录。近年Fumi研究发现，分化诱导因子（DIF）能有效抑制哺乳类动物细胞的增殖，其主要作用机制是通过干预Wnt信号通路而实现的，DIF能有效激活SSGATTTAPSLSGKGNPEEEDVDTSGIH Code20 -60 C F Y P A L F C A Y P T A I S T P N F P Y C A S 高高 低低 突变率突变率 33 374541图 5，CTNNB1 外显子 3 中第 33，37，41，45 编码氨基酸在人类各种肿瘤中均为突变热点，其突变为其他氨基酸发生率高低如箭头所示。 指为突变为其他氨基酸的突变率高低。29华 中 科 技 大 学
5、硕 士 学 位 论 文华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 GSK-3，激活的GSK-3能将胞浆内-catenin及胞核内的cyclinD1 磷酸化并随之降解，从而达到抑制癌细胞生长的目的，其作用机制如下图所示36图 6，DIF 通过某种机制使 GSK-3 第6 位丝氨酸和 216 位的酪氨酸磷酸化而激活，激活的GSK-3 能有效降解 -catenin 并通过对 cyclin D1 第 286 和 288 位氨基酸磷酸化，使 cyclin D1随后被蛋白水解酶所降解，从而抑制细胞无限制增殖。 随着研究的进展必定会研制出针对 Wnt 信号通路特定分子的药物，如 -catenin和 GS
6、K-3 便是通路关键分子，针对他们的药物研究将是未来的重点。 参考文献参考文献 30华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 1. willertK,NusseR.-catenin:a key mediator of wnt signaling. Curr opin Genet Dev, 1998, 8:95-102 2. Chan TA, wang ZH, et al .Targeted inactivation of CTNNB1 reveals unexpected effects of beta-catenin mutation .
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