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1、糖尿病的实验室诊断进展综述常明 (昆明市盘龙区中医院 ? 云南? 昆明 ? 650031)? ? 糖尿病是一种因胰岛素分泌绝对或相对不足而引起的以高糖血症为主要特征的代谢性疾病, 长期的高血糖可导致眼、 肾、 神经、 心脏及血管等多器官损害。糖尿病目前已跃居全世界发病率和病死率最高的五种疾病之一, 严重影响着人们的身体健康。临床上可分为 1型糖尿病、2型糖尿病、 其他特殊类型和妊娠期糖尿病 ( GD M )4种 1。近几年来对糖尿病的临床研究有了重大进展, 对其流行趋势、 遗传学、 预防、 治疗及诊断、 分型有了进一步的认识。随着科学技术的日益更新, 实验室检测在糖尿病诊断、 胰岛 ?细胞功能
2、监测、 胰岛自身抗体的检查以及糖尿病相关基因突变的研究方面具有重要作用, 本文就这方面的研究进展作一综述。1? 糖尿病 ( diabetesmellicus , DM )的诊断糖尿病的诊断主要根据临床症状和血清葡萄糖水平。世界卫生组织 (WHO)于 2001年公布了新的诊断标准: ? 空腹血浆葡萄糖 ( FGP) 7. 0 mmol/L, 空腹指至少 8h内无含热量食物的摄入。! 具有糖尿病症状, 随机血浆葡萄糖 11 . 1 mmol/L。典型的糖尿病症状包括多尿、 烦渴多饮和不明原因的体质量降低。口服葡萄糖耐量试验 (OGTT), 2 h血浆葡萄糖 ( 2 hPG) 11. 1mmol/L
3、。试验应按 WHO 的要求进行, 受试者服用的糖量相当于溶于水的 75 g无水葡萄糖。以上三种方法可以单独用来诊断糖尿病, 其中任何一种出现阳性结果, 必须用三种方法中任意一种进行复查才能正式确诊 1。1. 1? 血糖? 是糖尿病诊治过程中一项最重要的实验室检测项目。由于血液中的细胞成分在体外可继续利用葡萄糖, 血标本中的葡萄糖在未添加糖酵解抑制剂时以每小时 5% 7% 的速度酵解 2, 因此许多学者建议, 应在存放血标本的试管内加入糖酵解抑制剂如氟化钠或碘化锂 2 , 3。它们分别抑制糖酵解过程中的烯醇化酶 (氟化钠 )或葡萄糖 3磷酸脱氢酶 (碘化锂 )3, 在与血液混合 3 h后才完全发
4、挥效应。若未添加抑制剂, 则应在采集标本后 1 h内分离出血清并进行葡萄糖检测。分离后的血清葡萄糖 25# 可稳定 4 h; 4# 可稳定 72 h 2。目前国内检验部门检测血糖时大部分是采用未添加糖酵解抑制剂的血清标本, 这一问题应得到重视。至于糖尿病诊断尤其是筛查时, 究竟是采用 WHO标准 4还是美国糖尿病学会 ( ADA)建议标准 5, 尚有不同意见 6。争议较多的主要是在糖尿病诊断标准中是否采用 OGTT。ADA建议用空腹或餐后 2 h血糖来筛查。从费用效益的角度出发, 显然 ADA建议标准更具合理性, 已逐渐为我国临床医生所接受 7。1. 2? OGTT? 根据 WHO 专家意见,
5、 正常人血糖值高峰见于 0. 5 1. 0 h( 50岁以上者后移 ), 2 h可恢复正常范围, 3h可降至正常以下。 0. 5 h 、1 h 、2 h和 3 h的上限分别为 9. 5 mmol/L 、10. 0mmol/L、 7. 8 mmol/L 和 7. 0 mmol/L 8。OGTT 结合空腹血糖可协助诊断糖尿病相关状态: ? 若 FPG 6. 1mmol/L但 8% , 则必须调整或重新制订治疗计划。为了解血糖控制程度, 糖尿病患者每年至少应进行 2次GHb检测; 若治疗未达到目标或调整治疗方案, 则应每季度测定1次11。由于 GHb检测的重要性和检验方法的多样性, 检验部门应了解血
6、红蛋白有关成分对 GHb检验方法的干扰 12, 并选用合适的检验方法。虽然有专家认为随着检测标准化, GHb将有可能替代 OGTT 而用于糖尿病的筛查和临床诊断 13, 14, 但目前ADA并未认可这种观点 15。2. 2? 糖化血清蛋白 ( fructosa m ine , FMN)? 又称果糖胺, 是葡萄糖通过非酶促糖基化反 应与血清白蛋白形成的产 物。白蛋白(A lb)的半衰期比血红蛋白短, 约 17 20 d, FMN 含量反映 DM病人 2 3周内的平均血糖水平。糖尿病时 FMN增加比 GHb迅速, 在血糖得到较好控制后, 其下降亦比 GHb快, 可较早地为临床医师提供血糖控制信息。
7、GHb的测定和 F MN 的测定可互相补充而不是互相代替。2. 3? 胰岛素 ( insulin, I NS) ?I NS是体内最主要的降血糖激素。临床上常采用葡萄糖 - 胰岛素释放试验, 即同时进行 75 g OGTT检测。血清 INS水平可作为诊断和鉴别诊断各种原因所致的低血糖综合征的指标。2. 4? C- 肽? 又称连接肽 (C- peptide , C- P), 在血中较稳定, 不受外源性 INS干扰, 故外周血中 C- 肽浓度比 I NS更精确地反映胰 ?细胞生成和分泌 I NS的能力16。临床上常采用葡萄糖 - C- 肽释放试验。1型 D M 病人其血浆 C-肽水平无论是空腹或餐后
8、均明显降低, 反映胰岛 ?细胞功能衰竭或其功能极差, 此型必须使用胰岛素治疗。2型 D M 病人其空腹血浆 C- 肽水平如明显高于正常人, 此类病人不宜用胰岛素治疗而应当严格控制饮食和增加运动。C- 肽可用于指导 I NS治疗, 即确定是否继续使用I NS治疗, 还是口服降糖药或饮食疗法。另外, 同时测定 C- 肽和 INS还可用于了解肝脏和肾脏的功能。2. 5? 1, 5- 脱水山梨醇? 又称 1, 5- 脱水葡萄糖苷 ( AG )。正常成人空腹血清参考区间为 76. 1 265 . 1 ?mol/L ( GK - PROD法 )。DM 病人血清 AG 显著低于健康人, 1型 D M 较之
9、2型 DM病人更低。血浆 1, 5- 脱水山梨醇水平能更确切、 更灵敏地反映每日葡萄糖动态变化, 而且由于其在血浆升降幅度较宽, 受分析误差的影响较小, 测定结果比 HbA1c和 F MN更加客观 17, 18。对2型 DM 病人的研究还发现, 血浆 AG水平的下降, 能密切反映尿中葡萄糖的排泄, 当 D M 得到良好控制时, 血浆 AG 逐渐回升。研究表明, 1 , 5- 脱水葡萄糖苷检测作为筛选 D M 的随机实验比151临床和实验医学杂志? 2007年 1月? 第 6卷? 第 1期?其它实验更灵敏 19。2. 6?1, 5脱水葡糖醇 ( 1 , 5- AG)?1, 5- AG 是一种具有
10、吡喃环结构的六碳单糖, 是吡喃葡萄糖在 C- 1位置上缺少一个羟基的还原形式。正常人血浆中 1, 5- AG 浓度比较稳定, 不受饮食、 摄糖量影响, 也不受脂代谢、 肝脏功能、 体质量和胰岛素之外的其他激素的影响 20。血浆中 1, 5- AG 水平与血浆葡萄糖、 HbA lc和F MN呈显著负相关, 糖尿病患者的血浆 1, 5- AG 显著低于健康人, 1型糖尿病 ( I DDM )患者较 2型尤甚, 研究表明 8: 1 , 5- AG水平能更确切、 更灵敏地反映较短期内糖尿病的控制程度, 由于血浆 1, 5- AG 升降幅度较宽, 受分析误差的影响较小, 测定结果比 HbA lc和 FM
11、N 更加客观。2. 7? 血清瘦素? 瘦素是一种重要的机体能量平衡的调节因子,参与机体能量的摄取、 储存和释放, 与机体的肥胖密切相关。在2型糖尿病 (N I DDM )患者, 胰岛素浓度和体质量有明显的正相关, 胰岛素和体质量同时可以与瘦素水平相关。陈树等21研究证实肥胖者有瘦素水平的明显增高, 2型肥胖糖尿病组的血清瘦素水平明显高于正常组和非肥胖 2型糖尿病组。2. 8? 可溶性细胞间粘附分子 - 1( sI CAM - 1)和可溶性血管细胞粘附分子 - 1( sVCAM - 1)?ICAM - 1和 VCAM - 1由内皮细胞、上皮细胞等表达, sI CAM - 1 和 sVCAM -
12、1 分别由 I CAM - 1、VCAM - 1的膜外段脱落而成, 细胞因子 I CAM - 1、 VCAM - 1具有抑制作用, 二者升高, 免疫细胞和血管内皮被活化。研究发现 22: 1型糖尿病患者血清 sI CAM - 1和 sVCAM - 1均高于健康对照者, 而有微血管病变者又高于无微血管病变者, 提示这两者可作为有无微血管病变的监测指标。3? 糖尿病自身抗体的检测3. 1? 谷氨酸脱羧酶抗体 (GAD- Ab)?GAD - Ab是胰岛细胞自身免疫反应的特异性标志。正常成人 GAD - Ab为阴性 (放免法或酶免法 )。GAD - Ab在 1型 DM 发病前期和发病时的阳性率一般很高
13、为 60 % 80% , 最高可达 96% , 而在 2型 D M 中仅为 3.2% 。GAD - Ab的测定对迟发性成人自身免疫性糖尿病 ( 1-ADA)的鉴别诊断具有决定性意义, 其灵敏度为 76% , 特异性为88% , 优于胰岛细胞抗体 ( I CA )。GAD - Ab出现早、 持续时间长, 对 DM 的分类、 1型 D M 的诊断和鉴别诊断具有较高的灵敏度, 但亦见于多种神经系统及自身免疫性疾病, 如同时测定 ICA,可进一步提高特异性及准确性。3. 2? 胰岛细胞抗体 ( ICA) ?ICA 主要为具有补体结合活性的ISG类抗体。正常成人 I CA 为阴性 (酶免法 )。 ICA
14、在新诊断为 1型 D M 病人中阳性率为 70 % 90% , 发病 1 2年内阳性率达85% , 1型糖尿病儿童阳性率可达 94 % 。随着病情迁延阳性率逐渐下降。 2型 DM 阳性率仅为 5% 10% 。有研究表明, I CA 阳性者中有 61 % 在 5年内可发展成为 1型糖尿病。其与 GDA- Ab相比在发病前期其阳性率较低, 故对 1型 DM 发病的预测价值不如 GDA- Ab。3. 3? 胰岛素自身抗体 ( I AA)?I AA 可阻止胰岛素发挥生物学活性, 是产生胰岛素抵抗的重要原因。正常成人 I AA 为阴性 (放免法或酶免法 )。 I AA 阳性通常见于接受异源性胰岛素治疗的
15、病人, 在新诊断为 1型 DM 病人中, I AA 也可出现在发病前, 但其对1型 DM 发病的预测价值不如 GAD- Ab。 I AA 多见于 5岁以下儿童病人, 且常呈高滴度。4? 胰岛素抵抗 ( I R)胰岛素抵抗是指需要超过正常量的胰岛素, 才能在胰岛素的效应器官产生正常的生理效应, 或指胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的作用减低, 为 2型糖尿病的主要病因。产生 IR的机制有: 胰岛素受体的数目下降和结构异常, I AA, 胰岛素受体抗体、 胰岛素降解加速, 药物或胰岛素拮抗激素过多, 胰岛素受体的数目下降和结构异常, 胰岛素与受体结合后向细胞内传递信号的过程中发生异常等。关于胰岛素
16、作用相对或绝对不足的成因是源于胰岛 ? 细胞受损或继发于胰岛素抵抗, 目前仍有不同观点 24, 25。5? 有关基因方面的研究进展目前已弄清了几种单基因突变导致的糖尿病, 如 MODY 的 4种相关基因: 葡萄糖激酶基因突变 (MODY2)、 肝细胞核因子 - 4a基因突变 (MODY1)、 肝细胞核因子 - 1a基因突变 (MODY3)、 胰岛素启动子 - 1基因突变 (MODY4), 还有胰岛素基因突变、 胰岛素受体基因突变和线粒体基因突变所致糖尿病等。另有一些基因可作为 2型糖尿病的候选基因, 如葡萄糖激酶调节蛋白基因、胰高血糖素样多肽 1受体基因、 己糖激酶基因 1和 2、 脂肪酸结合蛋白基因、 血管紧张素转换酶等近 200种。综上所述糖尿病的实验室检测指标越来越多, 有关这些检验项目临床应用的科学证据差异很大, 需要合理的选择与应用。最近, 美国临床生化学会 ( NACB)的专家从循证医学角度出发,对糖尿病的有关检验项目进行科学评价并提出应用建议
