盐酸戊乙奎醚对兔脑血管痉挛损伤的影响

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1、第3 5卷第 5期 2 0 1 0年 1 0月 贵 阳 医 学院 学报 J OURNAL 0F GUI YANG M E DI CAL COL LEGE V0 1 35 No 5 2 O1 O 1 0 盐酸戊 乙奎 醚对兔脑血管痉挛损伤 的影 响 唐 艳 ，陈晓毅 ， 柳 俊 ， 刘 进 ( 1 贵阳医学院附院 重症医学科 ，贵州 贵阳5 5 0 0 0 4； 2 四川大学华西医学中心临床医学院 ，四川 成都6 1 0 0 4 1 ； 3 中国人 民解放军第 四十四医院 心胸外科 ，贵州 贵阳5 5 0 0 0 2 ； 4 四川 大学华西医院 麻醉科 ，四川 成都6 1 0 0 4 1 ) 摘

2、 要目的： 研究盐酸戊乙奎醚对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的影响。方法： 4 0 只成年新西兰大白兔 随机分对照组( N S 组 ) ， 模型组 ( S A H组) ， 枕大池药物 ( S A H+C H组) 组及 治疗对照组 ( S A H+V e h i c l e组 ) ； 动物 用改良后单次注血法造模， 所有动物在 4 8 h后处死， 取材计算基底动脉血管皱缩指数( C C) ， 光镜下观察血管内 膜痉挛的情况 ， 脑脊液测定超氧化物歧化酶( S O D) 、 丙二醛( MD A) 、 S - 1 0 0 13蛋白( S - 1 0 0 13 ) 。结果： 改 良动物模 型短程、 平稳、

3、 安全， 光镜下观察药物组脑血管痉挛程度明显减轻； 与 S A H组比较， S A H+C M组 C C值减小 ， P 3 0 S 占7 5 ) 。兔术后每 日神经行为学损伤 评分未见明显异常改变。体重、 HR、 T I “ 、 S P O 变化 没有 明 显差异 ( P0 0 5) ， 而 MA P在 术后 即刻 ( 0 m i n ) 、 3 mi n 时明显升高 ( 表 1 ) ， 与术前 比较有 统计学差异( P 0 0 5 ) 。 2 2 C C值 、 S1 0 0 B蛋白、 S O D和 MD A光镜下 观察 ， 与 S A H组和 S A H+V e h i c l e组相 比，

4、 S A H+ C M组血管皱缩程度有减轻 ， C C值也明显降低 ( P 0 0 5， 见 图1 )； 与S A H组 和S A H+V e h i c l e 组 比 46 9 贵阳医学院学报 3 5卷 注 ： 与 S A H前 相比 ， P 0 0 5 。 较 ， S A H+C M组脑 脊液 s1 0 0 13蛋 白降低 ， 有统 计学差异 ( P 0 0 5 ， 见图 2 ) ； S O D活性 ， 各组与 N S 组 比较明显降低 ( P0 0 1 ) ； MD A明显 升高( P 0 O 1 ， 见 图 3 ) 。 2 5 O 2 O 0 臻 警 1 5 0 1 o o NS S

5、 AH SA H+ CM S AH+ Ve h i c l 注： 与 S A H组 、 S A H+ V e h i c l e 组 比较 ， ( 1 ) 尸 0 0 5 。 图 1 3组 大 鼠 C C值 比较 Fi g 1 Co mp a r i s o n o f CC v a l u e s a mo n g g r o u p s 4 0 跚 g 一 2 O O NS S AH S AH+ CM S AH+V h i c l e 注： 与S A H组 、 S A H+V e h i c l e 组 比较 ， ( 1 ) P 0 0 5 。 图2 3组大 鼠Sl 0 O p蛋 白水平比

6、较 F i g 2 C o mp a r i s o n o f S1 0 0 13 p r o t e i n c o n t e n t s a ma n g g r o u p s 3 讨论 本实验在单次注 血模 型基 础 上进行 改 良， 更严格控制了非实验因素对实验结果的影响 ， 符合 脑缺血研究 时模 型的国际标准化 。首先 ， 比起 4 7 0 AH A H+I M AH+I M AH+Veh i P1 注 ： 与 N s 组相 比， ( 1 ) P 0 0 1 。 图3 3组大鼠 S O D和 MD A水平 比较 Fi g 3 Co mp a r i s o n o f S O

7、D a n d MDA l e v e l s a mo n g g r o u p s 文献报道 中的复制动物模型时 ， 大大减少麻醉药物 的剂量 ， 避免这些药物潜在的脑保护作用 ； 不 用气管插管和外科开颅注血等操作 ， 降低死亡风险 和术后影响； 预充氧延长术中出现呼吸暂停时缺氧 耐受时问。 导致 S A H病人神经功能障碍的迟发性缺血损 伤是逐渐发生的过程 ， 涉及的机 制复杂众多 ， C V S 是其中较重要 的原 因之一 | 4 ， 缓解 S A H后各种致 病因素 ， 从而保护脑细胞减轻脑损伤 ， 是药物防治 上的关键。新 型抗 胆碱药 P HC能够拮抗 活性氧 簇 、 清除脂

8、质过氧化物质 、 调节脑血管舒缩功能保 持内皮细胞的完整 、 降低炎性 因子的水平等诸多致 S A H后损伤的因素 。 ； 还能保护脑缺血再灌注 损伤 、 拮抗梭曼诱导 的惊厥发作 M 。文献报 道 在出血局部给药更能有效缓解血管痉挛 1 5 , 1 6 3 。本 研究中， 直接将 P H C在造模后 3 0 m i n注入枕大池 出血集 中之处 ， 避免未凝集的血液稀释药物影响药 物到达靶点位置 ， 让药物通过室管膜进入脑实质 ， 成为独立于脑室脑脊液的循环。并根据 P HC的半 衰期( t l 2 1 0 2 5 h ) 及脑组织中的消除参数 ( 3 5 5 ) h制定给药剂量及 时间 J

9、 ， 在痉挛高峰前 ( 2 4 h ) 后重复枕大池 内注药一次加强， 药物体积最大 仅 0 3 m l ， 整体设计上科学 、 合理 。 2 9 6 3 0 5期 唐艳等盐酸戊乙奎醚对兔脑血管痉挛损伤的影响 本实验中使用了反映血管皱缩的指标皱缩指 数 ( C C) 来表示 C V S的程度 ， 结果显示 ， 枕大池 直接给药处理组 C C值缩小 ， 可直观的观察到 C V S 显著减轻 ( P 0 0 1 ) 。 分析认为， 2次给药频率 ， 药 物进入到脑组织， 能很好 的透过血脑屏障 ， 局部的 生物利用度高 ， 足 以达到缓解 C V S的效果。这种 在局部致病部位直接给药方式 ， 可

10、能比全身给药效 果要好 ， 与孔祥等 报道的结果类似， P H C全身静 脉用药和局部雾化吸人均能增加 急性肺损伤时的 肺功能学指标 ， 但后者效果更好。 s1 0 0 13蛋 白是 神经元损伤时特异性很 高的 生化标志物 ， 在众多评价脑损伤的方法中得到更多 的运用 ， 可很好 的对 S A H后 的脑 缺血 、 颅 内高压 、 脑梗死 、 血 管痉挛等损 伤进行评 价和预测 2 0 。 研究提示 ， 与脑脊液的变化相 比， 血清浓度变化较 滞后 ， 且认为脑脊液的早期监测对损伤判断更有意 义 。在本实验中， 选择 S A H后 4 8 h的脑脊液做指 标检测 ， 期望能反映 S A H后的

11、损伤程度。结果显 示 ， 模型组 S1 0 0 13蛋 白浓度升高明显 ， 而枕大池 药物处理组与模型组相比， 有统计学上差异的降低 ( P 0 O 1 ) 。鉴于本 实验的监测点是 S A H后 4 8 h ， 还不是痉挛的高峰期， 迟发性的损伤生化指标第 二次升高还未出现 ， 即使光镜下形态学的损伤保护 作用在此时间点不能观察到 ， 但神经细胞亚损伤的 特异性 S1 0 0 13蛋 白， 仍然 支 持新 型抗 胆碱 药 P H C不仅可以保护 S A H后 的早期急性的神经细胞 损伤 ， 若持续用药 ， 对 S A H后的迟发性的损伤亦可 能有作用 ， 可留待进一步研究 ； 另一结果也显示

12、 ， 药 物直接枕大池注药组能 明显缓解 S A H后的 C V S ， 这是又一重要 的致 S A H后神经功能损害的因素。 以上 的结 果， 共 同验 证 了新 型抗 胆碱 药 P H C对 S A H后的损伤有保护效应 。 C V S病 因牵涉众多 ， S A H后血凝块 中释放 的 氧合血红蛋白发生 自身氧化过程中， 激发的一系列 氧化应激反应在 S A H后 C V S和神经元损伤 中是 关键启动因素。在本实验中也发现 S A H后 的氧化 代谢反应过强， 使损害出现 ， 但药物处理后对此没 有影响， 分析是否是药物作用 时间不够 ， 尚需进一 步 的探 索 。 综上所述 ， 我国

13、自行研制的国家 I 类新药盐酸 戊乙奎醚 ， 可以发挥对 S A H后损伤综合 的保护作 用， 至于其拮抗 S A H后各种损伤因素方面的作用 机理 ， 可能有更多的靶点 ， 有待下一步探究 。 4 参考文献 1 V a n G i j n J ， K e r r R S ，R i n k e l G J S u b a r a c h n o i d h a e mo r r h a g e J L a n c e t ， 2 0 0 7 ( 9 5 5 8 ) ： 3 0 63 1 8 2 C r o w l e y R W， Me d e l R， K a s s e l l N F ，

14、 e l a 1 N e w i n s i g h t s i n t o t h e c a us e s a n d t he r a p y o f c e r e b r a l v a s o s pa s m f o l l o wi n g s u b a r a c h n o i d h e mo r r h a g e J D r u g D i s c o v T o d a y ，2 0 0 8 ( 5 2 6)： 2 2 5 42 2 6 0 3 Y u H o n g， Y A N G Wa n l i， Y I N G S h u b a o ， e t a 1

15、 I n t r a t h e c a l i n j e c t i o n o f a n i s o d a m i n e a n d d e x a m e t h a s o n e f o r c e r e b r a l v a s o s p a s m a f t e r s u b a r a c h n o i d h e mo rr h a g e J J N a n j i n g Mi l M e d C o i l ， 2 0 0 2 ( 1 ) ： 1 61 7 4 H y i n J e o n ， J i n g l u A i ， Mo h a m e d S a b r i ， e t a 1 N e u r o l o g i c a l a n d n e u r o b e h a v i o r M a s s e s s me nt o f e x p e r i me n t a l s u b a r a c h n o i d h e m o rr h a