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1、1从应对新版GMP角度谈无菌生产设 备的利旧改造与相关问题从应对新版GMP角度谈无菌生产设 备的利旧改造与相关问题田耀华 上海新先锋药业有限公司高级工程师 中国制药装备杂志编审 中国制药机械技术网技术总监田耀华 上海新先锋药业有限公司高级工程师 中国制药装备杂志编审 中国制药机械技术网技术总监讲座提纲讲座提纲1.粉针联动线“1拖n”改造问题1.粉针联动线“1拖n”改造问题1.粉针联动线“1拖n”改造问题1.粉针联动线“1拖n”改造问题2.(粉体)分装机究竟用何隔离技术2.(粉体)分装机究竟用何隔离技术2.(粉体)分装机究竟用何隔离技术2.(粉体)分装机究竟用何隔离技术3. (粉体)分装机与轧盖
2、机的利旧改造, 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点(粉体)分装机与轧盖机的利旧改造, 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点3. (粉体)分装机与轧盖机的利旧改造, 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点(粉体)分装机与轧盖机的利旧改造, 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点4.几个无菌对接传递的简易方案4.几个无菌对接传递的简易方案4.几个无菌对接传递的简易方案4.几个无菌对接传递的简易方案5. CIP洗清效果与喷嘴设置问题5. CIP洗清效果与喷嘴设置问题5. CIP洗清效果与喷嘴设置问题5. CIP洗清效果与喷嘴设置问题1粉针联动线1粉针联动线“1拖n1拖n”改造问题改造问题 1.1问题的提出1.1问题的提出 粉针生产联
3、动线的主要设备由洗瓶机、隧道式灭 菌烘箱、分装机以及轧盖机等组成,往往一条500- 600瓶/min的生产联动线将由2台洗瓶机、1台隧道式 灭菌烘箱、2台分装机以及2台轧盖机组成。因而,对 1台隧道式灭菌烘箱配2台分装机设置的方案,俗称为 “1拖2”;若1台隧道式灭菌烘箱配n台分装机设置的 方案,则称好“1拖n”。新版GMP实施后,有人对“1 拖n”方案产生了质疑,其认为国外粉针联动线大都 是“1拖1”,若“1拖n”的话会影响A级区域的单向 流系统的形成,从而破坏该区域动态悬浮粒子。也有 人认为,为求产量,不改变原来“1拖n”的设置,只 是在相关位置加层流保护便可。粉针生产联动线的主要设备由洗
4、瓶机、隧道式灭 菌烘箱、分装机以及轧盖机等组成,往往一条500- 600瓶/min的生产联动线将由2台洗瓶机、1台隧道式 灭菌烘箱、2台分装机以及2台轧盖机组成。因而,对 1台隧道式灭菌烘箱配2台分装机设置的方案,俗称为 “1拖2”;若1台隧道式灭菌烘箱配n台分装机设置的 方案,则称好“1拖n”。新版GMP实施后,有人对“1 拖n”方案产生了质疑,其认为国外粉针联动线大都 是“1拖1”,若“1拖n”的话会影响A级区域的单向 流系统的形成,从而破坏该区域动态悬浮粒子。也有 人认为,为求产量,不改变原来“1拖n”的设置,只 是在相关位置加层流保护便可。1粉针联动线1粉针联动线“1拖n1拖n”改造问
5、题改造问题 1.2分装机“1拖n”设 置的简述1.2分装机“1拖n”设 置的简述 工作原理:当西林瓶 从隧道式灭菌烘箱中 出来后,经缓冲转盘 进入进瓶输送带,再 分流至与各分装机的 进瓶对接输送带中, 再经各分装机的定量 药粉充填与压入胶塞 后,通过各分装机的出瓶对接输送带汇入出 瓶输送带,最终送入 轧盖工段。工作原理:当西林瓶 从隧道式灭菌烘箱中 出来后,经缓冲转盘 进入进瓶输送带,再 分流至与各分装机的 进瓶对接输送带中, 再经各分装机的定量 药粉充填与压入胶塞 后,通过各分装机的出瓶对接输送带汇入出 瓶输送带,最终送入 轧盖工段。1粉针联动线1粉针联动线“1拖n1拖n”改造问题改造问题1
6、.3对分装机“1拖n”设置的探讨1.3对分装机“1拖n”设置的探讨 前提,即分装机、缓冲转盘、进/出瓶输送带、 进/出瓶对接输送带区域均采用层流加硬隔离结构。前提,即分装机、缓冲转盘、进/出瓶输送带、 进/出瓶对接输送带区域均采用层流加硬隔离结构。 对“1拖n”影响A级区域的单向流系统的探讨 有人认为:“1拖n”的话会影响A级区域的单 向流系统的形成,从而破坏该区域动态悬浮粒子。 其理由是引自新版GMP附录1第九条,即:高风险 操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直 接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接 操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该 区的环境状态。单向流系统在其工作区域
7、必须均 匀送风,风速为0.36-0.54m/s(指导值)。应当 有数据证明单向流的状态并经过验证。对“1拖n”影响A级区域的单向流系统的探讨 有人认为:“1拖n”的话会影响A级区域的单 向流系统的形成,从而破坏该区域动态悬浮粒子。 其理由是引自新版GMP附录1第九条,即:高风险 操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直 接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接 操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该 区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均 匀送风,风速为0.36-0.54m/s(指导值)。应当 有数据证明单向流的状态并经过验证。1粉针联动线1粉针联动线“1拖n1拖n”改造问题改造问
8、题 在硬隔离中,除P点下方窄区域外,不管是进入空 西林瓶还是装入药粉并盖好胶塞的西林瓶,其均 能在单向流的保护下。唯有P点下方窄区域的西林 瓶不能受单向流保护,这是因为下方出瓶输送带 会被上方进瓶对接输送带所挡住。现来分析一下P 点处下方区情况:(1)P点处下方西林瓶已处于盖 好胶塞状况。在A/B区域中,虽说此处的微混流, 但此处西林瓶已处相对密封状况,未处于完全暴 露状况;(2)每个盖好胶塞的西林瓶在P点下方窄 区域的时间是瞬间的,以上挡住2个瓶径间距而 估,分装机速度为300瓶/min也就0.4s,180瓶 /min也就0.67s。在硬隔离中,除P点下方窄区域外,不管是进入空 西林瓶还是装
9、入药粉并盖好胶塞的西林瓶,其均 能在单向流的保护下。唯有P点下方窄区域的西林 瓶不能受单向流保护,这是因为下方出瓶输送带 会被上方进瓶对接输送带所挡住。现来分析一下P 点处下方区情况:(1)P点处下方西林瓶已处于盖 好胶塞状况。在A/B区域中,虽说此处的微混流, 但此处西林瓶已处相对密封状况,未处于完全暴 露状况;(2)每个盖好胶塞的西林瓶在P点下方窄 区域的时间是瞬间的,以上挡住2个瓶径间距而 估,分装机速度为300瓶/min也就0.4s,180瓶 /min也就0.67s。2010版药品GMP指南-全套6本资料 h t t p :/w w w .y a o j i a .o r g /f o
10、 r u m .p h p ?m o d =v i e w t h r e a d &t i d =28747&f r o m u i d =1023 21粉针联动线1粉针联动线“1拖n1拖n”改造问题改造问题 现对此分析:(1)按新版GMP附录1第十三条:无菌 药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选 择中注2认为:“根据已压塞产品的密封性、轧盖 设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选 择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级 送风环境应当至少符合A级区的静态要求。”这里 P点下方窄区域的微混流是在A/B级中,其能达到A 级区的静态要求。因此,P点处下方的盖好胶塞西 林瓶被染风险
11、极小,也与法规要求相吻合;现对此分析:(1)按新版GMP附录1第十三条:无菌 药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选 择中注2认为:“根据已压塞产品的密封性、轧盖 设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选 择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级 送风环境应当至少符合A级区的静态要求。”这里 P点下方窄区域的微混流是在A/B级中,其能达到A 级区的静态要求。因此,P点处下方的盖好胶塞西 林瓶被染风险极小,也与法规要求相吻合;1粉针联动线1粉针联动线“1拖n1拖n”改造问题改造问题 (2)P点处下方的盖好胶塞西林 瓶所处的时间是瞬间的,相对 分装位分装头下敞开的西林瓶 而言,其所处非
12、单向流时间更 长。因为,一般层流处分装头 上部,而分装头由许多零件组 成,此位正好挡住上部单向 流,分装头敞开的西林瓶也处 于瞬间微混流,以双头分装机 为例,一般需过6-8个瓶径间 距。对此,新版GMP附录1第十 条中二款认为:“灌装或分装 时,由于产品本身产生粒子或 液滴,允许灌装点5.0m的 悬浮粒子出现不符合标准的情 况。”。(2)P点处下方的盖好胶塞西林 瓶所处的时间是瞬间的,相对 分装位分装头下敞开的西林瓶 而言,其所处非单向流时间更 长。因为,一般层流处分装头 上部,而分装头由许多零件组 成,此位正好挡住上部单向 流,分装头敞开的西林瓶也处 于瞬间微混流,以双头分装机 为例,一般需
13、过6-8个瓶径间 距。对此,新版GMP附录1第十 条中二款认为:“灌装或分装 时,由于产品本身产生粒子或 液滴,允许灌装点5.0m的 悬浮粒子出现不符合标准的情 况。”。1粉针联动线1粉针联动线“1拖n1拖n”改造问题改造问题 对“1拖n”设置中n数的探讨对“1拖n”设置中n数的探讨 有人为求产量,其n数可任意变多,甚至“1拖4”设置。“1 拖n”设置问题是操作人员的进入,分装机台数越多,其衍生 出操作人员增加,其有操作、胶塞输运、抽装量、装粉铝瓶 输运等人员,而这些操作人员穿A/B级着装进入其B级区域 内,过多的人员进入会使B级区域内悬浮粒子超标,严重时浮 游菌、沉降菌、表面微生物的超标。曾
14、作过人员不同动作时 的发尘量试验,试验者穿着洁净服,在洁净生产环境内做各 种标准动作。若做坐着站起或站着坐下动作,0.3m的尘 埃粒为2 500 000 pc/min;若以0.9 m/s速度走动,0.3m 的尘埃粒为5 000 000 pc/min。,也有人研究:当一个人穿 着无菌服在无菌室做以下动作时,可以产生大于0.5 m微粒 的数量如下:坐着很慢的手臂或身体移动可以产生105106个 /min;很慢的行走可以产生106107个/min;不规则的猛烈运 动产生107或更多/min。这些数据说明,操作人员数量、操作 方式等均对B级区域会产生影响,也就是说,n数不能太大。 一般n=2(即“1拖
15、2”),超过此数需经实验数据及风险评估。有人为求产量,其n数可任意变多,甚至“1拖4”设置。“1 拖n”设置问题是操作人员的进入,分装机台数越多,其衍生 出操作人员增加,其有操作、胶塞输运、抽装量、装粉铝瓶 输运等人员,而这些操作人员穿A/B级着装进入其B级区域 内,过多的人员进入会使B级区域内悬浮粒子超标,严重时浮 游菌、沉降菌、表面微生物的超标。曾作过人员不同动作时 的发尘量试验,试验者穿着洁净服,在洁净生产环境内做各 种标准动作。若做坐着站起或站着坐下动作,0.3m的尘 埃粒为2 500 000 pc/min;若以0.9 m/s速度走动,0.3m 的尘埃粒为5 000 000 pc/mi
16、n。,也有人研究:当一个人穿 着无菌服在无菌室做以下动作时,可以产生大于0.5 m微粒 的数量如下:坐着很慢的手臂或身体移动可以产生105106个 /min;很慢的行走可以产生106107个/min;不规则的猛烈运 动产生107或更多/min。这些数据说明,操作人员数量、操作 方式等均对B级区域会产生影响,也就是说,n数不能太大。 一般n=2(即“1拖2”),超过此数需经实验数据及风险评估。1粉针联动线1粉针联动线“1拖n1拖n”改造问题改造问题1.4分装机“1拖n”设置的条件1.4分装机“1拖n”设置的条件 分装机“1拖n”设置不是无条件的,具备条件方能满足GMP。分装机“1拖n”设置不是无条件的,具备条件方能满足GMP。 (1)分装机、缓冲转盘、进/出输送带、对接区域均采用层流加 硬隔离结构。(1)分装机、缓冲转盘、进/出输送带、对接区域均采用层流加 硬隔离结构。 (2)由于“1拖n”设置中,P点处下方盖好胶塞西林瓶有瞬间处 微混流状,则应在分装