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1、1从应对新版GMP角度谈无菌生产设 备的利旧改造与相关问题从应对新版GMP角度谈无菌生产设 备的利旧改造与相关问题田耀华 上海新先锋药业有限公司高级工程师 中国制药装备杂志编审 中国制药机械技术网技术总监田耀华 上海新先锋药业有限公司高级工程师 中国制药装备杂志编审 中国制药机械技术网技术总监讲座提纲讲座提纲1.粉针联动线“1拖n”改造问题1.粉针联动线“1拖n”改造问题1.粉针联动线“1拖n”改造问题1.粉针联动线“1拖n”改造问题2.（粉体）分装机究竟用何隔离技术2.（粉体）分装机究竟用何隔离技术2.（粉体）分装机究竟用何隔离技术2.（粉体）分装机究竟用何隔离技术3. （粉体）分装机与轧盖
2、机的利旧改造， 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点（粉体）分装机与轧盖机的利旧改造， 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点3. （粉体）分装机与轧盖机的利旧改造， 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点（粉体）分装机与轧盖机的利旧改造， 以及洗瓶与隧道烘箱利旧注意点4.几个无菌对接传递的简易方案4.几个无菌对接传递的简易方案4.几个无菌对接传递的简易方案4.几个无菌对接传递的简易方案5. CIP洗清效果与喷嘴设置问题5. CIP洗清效果与喷嘴设置问题5. CIP洗清效果与喷嘴设置问题5. CIP洗清效果与喷嘴设置问题1粉针联动线1粉针联动线“1拖n1拖n”改造问题改造问题 1.1问题的提出1.1问题的提出 粉针生产联
3、动线的主要设备由洗瓶机、隧道式灭 菌烘箱、分装机以及轧盖机等组成，往往一条500- 600瓶/min的生产联动线将由2台洗瓶机、1台隧道式 灭菌烘箱、2台分装机以及2台轧盖机组成。因而，对 1台隧道式灭菌烘箱配2台分装机设置的方案，俗称为 “1拖2”；若1台隧道式灭菌烘箱配n台分装机设置的 方案，则称好“1拖n”。新版GMP实施后，有人对“1 拖n”方案产生了质疑，其认为国外粉针联动线大都 是“1拖1”，若“1拖n”的话会影响A级区域的单向 流系统的形成，从而破坏该区域动态悬浮粒子。也有 人认为，为求产量，不改变原来“1拖n”的设置，只 是在相关位置加层流保护便可。粉针生产联动线的主要设备由洗
4、瓶机、隧道式灭 菌烘箱、分装机以及轧盖机等组成，往往一条500- 600瓶/min的生产联动线将由2台洗瓶机、1台隧道式 灭菌烘箱、2台分装机以及2台轧盖机组成。因而，对 1台隧道式灭菌烘箱配2台分装机设置的方案，俗称为 “1拖2”；若1台隧道式灭菌烘箱配n台分装机设置的 方案，则称好“1拖n”。新版GMP实施后，有人对“1 拖n”方案产生了质疑，其认为国外粉针联动线大都 是“1拖1”，若“1拖n”的话会影响A级区域的单向 流系统的形成，从而破坏该区域动态悬浮粒子。也有 人认为，为求产量，不改变原来“1拖n”的设置，只 是在相关位置加层流保护便可。1粉针联动线1粉针联动线“1拖n1拖n”改造问
5、题改造问题 1.2分装机“1拖n”设 置的简述1.2分装机“1拖n”设 置的简述 工作原理：当西林瓶 从隧道式灭菌烘箱中 出来后，经缓冲转盘 进入进瓶输送带，再 分流至与各分装机的 进瓶对接输送带中， 再经各分装机的定量 药粉充填与压入胶塞 后，通过各分装机的出瓶对接输送带汇入出 瓶输送带，最终送入 轧盖工段。工作原理：当西林瓶 从隧道式灭菌烘箱中 出来后，经缓冲转盘 进入进瓶输送带，再 分流至与各分装机的 进瓶对接输送带中， 再经各分装机的定量 药粉充填与压入胶塞 后，通过各分装机的出瓶对接输送带汇入出 瓶输送带，最终送入 轧盖工段。1粉针联动线1粉针联动线“1拖n1拖n”改造问题改造问题1
6、.3对分装机“1拖n”设置的探讨1.3对分装机“1拖n”设置的探讨 前提，即分装机、缓冲转盘、进/出瓶输送带、 进/出瓶对接输送带区域均采用层流加硬隔离结构。前提，即分装机、缓冲转盘、进/出瓶输送带、 进/出瓶对接输送带区域均采用层流加硬隔离结构。 对“1拖n”影响A级区域的单向流系统的探讨 有人认为：“1拖n”的话会影响A级区域的单 向流系统的形成，从而破坏该区域动态悬浮粒子。 其理由是引自新版GMP附录1第九条，即：高风险 操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直 接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接 操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该 区的环境状态。单向流系统在其工作区域
7、必须均 匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当 有数据证明单向流的状态并经过验证。对“1拖n”影响A级区域的单向流系统的探讨 有人认为：“1拖n”的话会影响A级区域的单 向流系统的形成，从而破坏该区域动态悬浮粒子。 其理由是引自新版GMP附录1第九条，即：高风险 操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直 接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接 操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该 区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均 匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当 有数据证明单向流的状态并经过验证。1粉针联动线1粉针联动线“1拖n1拖n”改造问题改造问
8、题 在硬隔离中，除P点下方窄区域外，不管是进入空 西林瓶还是装入药粉并盖好胶塞的西林瓶，其均 能在单向流的保护下。唯有P点下方窄区域的西林 瓶不能受单向流保护，这是因为下方出瓶输送带 会被上方进瓶对接输送带所挡住。现来分析一下P 点处下方区情况：(1)P点处下方西林瓶已处于盖 好胶塞状况。在A/B区域中，虽说此处的微混流， 但此处西林瓶已处相对密封状况，未处于完全暴 露状况；(2)每个盖好胶塞的西林瓶在P点下方窄 区域的时间是瞬间的，以上挡住2个瓶径间距而 估，分装机速度为300瓶/min也就0.4s，180瓶 /min也就0.67s。在硬隔离中，除P点下方窄区域外，不管是进入空 西林瓶还是装
9、入药粉并盖好胶塞的西林瓶，其均 能在单向流的保护下。唯有P点下方窄区域的西林 瓶不能受单向流保护，这是因为下方出瓶输送带 会被上方进瓶对接输送带所挡住。现来分析一下P 点处下方区情况：(1)P点处下方西林瓶已处于盖 好胶塞状况。在A/B区域中，虽说此处的微混流， 但此处西林瓶已处相对密封状况，未处于完全暴 露状况；(2)每个盖好胶塞的西林瓶在P点下方窄 区域的时间是瞬间的，以上挡住2个瓶径间距而 估，分装机速度为300瓶/min也就0.4s，180瓶 /min也就0.67s。2010版药品GMP指南-全套6本资料 h t t p :/w w w .y a o j i a .o r g /f o
10、 r u m .p h p ?m o d =v i e w t h r e a d &t i d =28747&f r o m u i d =1023 21粉针联动线1粉针联动线“1拖n1拖n”改造问题改造问题 现对此分析：(1)按新版GMP附录1第十三条：无菌 药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选 择中注2认为：“根据已压塞产品的密封性、轧盖 设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选 择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级 送风环境应当至少符合A级区的静态要求。”这里 P点下方窄区域的微混流是在A/B级中，其能达到A 级区的静态要求。因此，P点处下方的盖好胶塞西 林瓶被染风险
11、极小，也与法规要求相吻合；现对此分析：(1)按新版GMP附录1第十三条：无菌 药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选 择中注2认为：“根据已压塞产品的密封性、轧盖 设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选 择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级 送风环境应当至少符合A级区的静态要求。”这里 P点下方窄区域的微混流是在A/B级中，其能达到A 级区的静态要求。因此，P点处下方的盖好胶塞西 林瓶被染风险极小，也与法规要求相吻合；1粉针联动线1粉针联动线“1拖n1拖n”改造问题改造问题 (2)P点处下方的盖好胶塞西林 瓶所处的时间是瞬间的，相对 分装位分装头下敞开的西林瓶 而言，其所处非
12、单向流时间更 长。因为，一般层流处分装头 上部，而分装头由许多零件组 成，此位正好挡住上部单向 流，分装头敞开的西林瓶也处 于瞬间微混流，以双头分装机 为例，一般需过6-8个瓶径间 距。对此，新版GMP附录1第十 条中二款认为：“灌装或分装 时，由于产品本身产生粒子或 液滴，允许灌装点5.0m的 悬浮粒子出现不符合标准的情 况。”。(2)P点处下方的盖好胶塞西林 瓶所处的时间是瞬间的，相对 分装位分装头下敞开的西林瓶 而言，其所处非单向流时间更 长。因为，一般层流处分装头 上部，而分装头由许多零件组 成，此位正好挡住上部单向 流，分装头敞开的西林瓶也处 于瞬间微混流，以双头分装机 为例，一般需
13、过6-8个瓶径间 距。对此，新版GMP附录1第十 条中二款认为：“灌装或分装 时，由于产品本身产生粒子或 液滴，允许灌装点5.0m的 悬浮粒子出现不符合标准的情 况。”。1粉针联动线1粉针联动线“1拖n1拖n”改造问题改造问题 对“1拖n”设置中n数的探讨对“1拖n”设置中n数的探讨 有人为求产量，其n数可任意变多，甚至“1拖4”设置。“1 拖n”设置问题是操作人员的进入，分装机台数越多，其衍生 出操作人员增加，其有操作、胶塞输运、抽装量、装粉铝瓶 输运等人员，而这些操作人员穿A/B级着装进入其B级区域 内，过多的人员进入会使B级区域内悬浮粒子超标，严重时浮 游菌、沉降菌、表面微生物的超标。曾
14、作过人员不同动作时 的发尘量试验，试验者穿着洁净服，在洁净生产环境内做各 种标准动作。若做坐着站起或站着坐下动作，0.3m的尘 埃粒为2 500 000 pc/min；若以0.9 m/s速度走动，0.3m 的尘埃粒为5 000 000 pc/min。，也有人研究：当一个人穿 着无菌服在无菌室做以下动作时，可以产生大于0.5 m微粒 的数量如下：坐着很慢的手臂或身体移动可以产生105106个 /min；很慢的行走可以产生106107个/min；不规则的猛烈运 动产生107或更多/min。这些数据说明，操作人员数量、操作 方式等均对B级区域会产生影响，也就是说，n数不能太大。 一般n=2(即“1拖
15、2”)，超过此数需经实验数据及风险评估。有人为求产量，其n数可任意变多，甚至“1拖4”设置。“1 拖n”设置问题是操作人员的进入，分装机台数越多，其衍生 出操作人员增加，其有操作、胶塞输运、抽装量、装粉铝瓶 输运等人员，而这些操作人员穿A/B级着装进入其B级区域 内，过多的人员进入会使B级区域内悬浮粒子超标，严重时浮 游菌、沉降菌、表面微生物的超标。曾作过人员不同动作时 的发尘量试验，试验者穿着洁净服，在洁净生产环境内做各 种标准动作。若做坐着站起或站着坐下动作，0.3m的尘 埃粒为2 500 000 pc/min；若以0.9 m/s速度走动，0.3m 的尘埃粒为5 000 000 pc/mi
16、n。，也有人研究：当一个人穿 着无菌服在无菌室做以下动作时，可以产生大于0.5 m微粒 的数量如下：坐着很慢的手臂或身体移动可以产生105106个 /min；很慢的行走可以产生106107个/min；不规则的猛烈运 动产生107或更多/min。这些数据说明，操作人员数量、操作 方式等均对B级区域会产生影响，也就是说，n数不能太大。 一般n=2(即“1拖2”)，超过此数需经实验数据及风险评估。1粉针联动线1粉针联动线“1拖n1拖n”改造问题改造问题1.4分装机“1拖n”设置的条件1.4分装机“1拖n”设置的条件 分装机“1拖n”设置不是无条件的，具备条件方能满足GMP。分装机“1拖n”设置不是无条件的，具备条件方能满足GMP。 (1)分装机、缓冲转盘、进/出输送带、对接区域均采用层流加 硬隔离结构。(1)分装机、缓冲转盘、进/出输送带、对接区域均采用层流加 硬隔离结构。 (2)由于“1拖n”设置中，P点处下方盖好胶塞西林瓶有瞬间处 微混流状，则应在分装
