嗜酸细胞性胃肠炎

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1、http:/ - 1 -嗜酸细胞性胃肠炎嗜酸细胞性胃肠炎 刘丽，欧希龙 东南大学临床医学院附属中大医院消化科，南京 (210009) E-mail: 摘摘 要：要： 嗜酸细胞性胃肠炎是一种罕见的良性疾病。 它以累及消化道各层的嗜酸性细胞浸润 为特征。它通常累及胃和小肠，较少累及结肠，伴或不伴外周血中嗜酸性粒细胞计数增高。 常以腹痛发病。也称为过敏症性胃肠病，或嗜酸性细胞过敏性胃肠病。临床症状取决于细胞 侵润消化道部位的不同。 可根据临床和病理特征将其分级。 患者的症状取决于其对嗜酸性粒 细胞释放的几种细胞因子的免疫反应。 由于缺少对病因学和触发因子的认识， 治疗上主要应 用皮质激素。其他作用

2、于免疫系统的药物也曾实验性的应用，但是效果尚不是很肯定。本综 述主要讲述该病迄今的流行病学，病理生理学，临床特征，以及治疗方面的问题。 关键词：关键词：嗜酸性胃肠炎；嗜酸性粒细胞增多；糖皮质激素；食物过敏 1. 定义以及流行病学定义以及流行病学 嗜酸细胞胃肠炎(Eosinophilic gastroenteritis, EG)是一种少见的良性疾病。病理上以大量嗜酸性粒细胞浸润消化道壁为特征。胃和小肠壁常见，结肠少见。通常伴或不伴外周血中嗜酸性粒细胞数量的增加。Kaijser1在 1937 年首先对该病进行了描述, 1970 年 Klein 等2提出了该病的临床分型,至今延用。 EG 发现率约为

3、 1-20/10 万3。实际的发病率很难估计，这是由于很多病人没有明确诊断或者未经报道。该病还可称为过敏性胃肠炎，或者嗜酸细胞过敏性胃肠病。发病高峰年龄为 30-50 岁，任何年龄均可发病。在已知病例中，从出生 25 天的婴儿到 77 岁的老人均有报道，性别差异不明显，男性发病率略高于女性4。 2. 病因学病因学 EG 可能与其他疾病相关。例如对牛奶或者日常食物过敏，感染粪类圆线虫、阿米巴、蛔虫，谷蛋白相关肠病，自身免疫病，嗜酸性粒细胞增多症，器官移植术后等，本病的鉴别诊断中也需要考虑这些疾病的存在。EG 还可能与服用某些药物有关，例如依那普利，利福平，吉非罗齐，甲氧苯丙酸等。然而，多数病例中

4、致病因素并不明确5。 3. 发病机制病理生理发病机制病理生理 嗜酸性胃肠炎发病机制还不是很明确， 该病以组织中嗜酸性粒细胞浸润为特征， 通常认为本病是继发于某种不明原因的抗原和过敏反应综合症。 一般认为是由于嗜酸性粒细胞脱颗粒，释放各种分解酶，造成组织损伤。 1970 年，Klein 等人2指出 EG 并非是一种单一致敏因子导致的疾病过程，并推断该病可能会由于摄入不同的食物而不断自我加剧，恶化。Cello 等人6首先提出变态性免疫反应的是发病原因假说。矫正了当时的理论，解释了嗜酸性细胞对消化道的趋化过程：首先，阿瑟斯反应导致嗜酸性细胞迁移到局部，发生抗原抗体反应。其次，激活的补体可以与嗜酸性粒

5、细胞表面表达 C3 的受体结合。第三，激活的致敏性 T 细胞可经相关抗体激活后释放细胞因子，由此可以从外周血中趋化嗜酸性细胞。他们还支持食物抗原与肥大细胞表面的 Fc 受体结合的 IgE 特异性抗原相互作用的假说。这些物质在 EG 患者都会升高。特别多见于食管和十二指肠7。近来，由于发现嗜酸性粒细胞在直接免疫反应中表达下调，这一理论遭到http:/ - 2 -质疑。后来，Min 等人8报道嗜酸性粒细胞质粒中含有细胞毒性物质，主要碱性蛋白、阳性嗜酸性蛋白、以及神经毒素，这些物质能诱导组织损伤。Hogan 等9建立了嗜酸细胞相关性胃肠疾病的鼠类模型,模拟 EG 患者的病理以及病生理过程， 发现嗜酸

6、细胞在 EG 的发病中起着核心的作用。 嗜酸细胞可以通过释放主要碱性蛋白(MBP)等细胞内物质来加快局部肠神经轴索的坏死,使胆碱受体(M2)功能失调,从而减少胃动力,减慢胃的排空,造成营养不良等表现。发现嗜酸细胞活化趋化因子-1 和 IL-25 都是嗜酸细胞的重要趋化因子, 嗜酸细胞活化趋化-1 使组织中浸润的酸细胞增多,而 IL-25 使外周血中的嗜酸细胞增多。嗜酸细胞活化趋化因子（CCL11）途径通过嗜酸性细胞募集和激活作用在消化道炎症性疾病中也发挥重要作用10，通过在人上皮细胞上注射化学激活物质观测嗜酸性细胞趋化因子 1 和 2 的活性，发现两种因子均能诱导直接的风团潮红反应， 并与肥大

7、细胞脱颗粒以及继发的嗜酸性细胞、 嗜碱性粒细胞、中性粒细胞浸润有关11。 其他相关的致病因素包括5：白三烯、前列腺素、血小板激活因子、肿瘤坏死因子。还有血清 IL-3、IL-4、IL-5、IL-2 可溶性受体、巨噬细胞集落刺激因子浓度的升高。EG病人可出现免疫功能障碍。 4. 分型分型 本病经首次描述后，后人又有很多报道。提出了不同的分型，最常用的是分型方法Klein 等人2根据浸润消化道壁层的不同而出现的不同的临床表现，讲本病分为三型：主要浸润黏膜型，即黏膜型。主要浸润固有肌层型，即肌层型。主要浸润浆膜下层型，即浆膜型。其中黏膜型和浆膜下层型最常见12。 此外，EG 病人还可以根据过敏反应的

8、类型分为两型。一型患者有遗传性过敏症，哮喘，血清 IgE 高水平，过敏变态性试验阳性。这些病人，可见本病复发，特殊食物试验时可见外周组织嗜酸性粒细胞及血清 IgE 水平增高。二型患者无遗传性过敏病史，血清 IgE 水平通常正常，变态反应实验阴性13。 5. 诊断标准诊断标准 该病尚无统一的诊断标准。目前应用较广的是 Talley 标准14： 1、有胃肠道症状。 2、食管到结肠消化道活组织检查有一个或者一个以上的部位的嗜酸性粒细胞浸润。或者特征性的影像学发现并有外周嗜酸细胞升高。 3、无消化道外的其他组织的嗜酸性粒细胞浸润且无寄生虫感染。 最近的研究发现，嗜酸细胞升高不作为必需的诊断标准15。因

9、为约有 20%（有时接近40%）的患者无嗜酸性粒细胞增多。而且更重要的是，外周组织嗜酸性粒细胞增高的量度与嗜酸性粒细胞浸润程度以及上皮损伤程度无关16。 6. 临床表现临床表现 由于受累的消化道范围以及深度的不同，临床表现各异。最常见的表现是：腹痛，恶心，呕吐，体重下降，腹胀，腹泻，食欲减退，腹水，吞咽困难，浮肿，营养不良，黑便症，急腹症，幽门狭窄，黄疸，或者肠穿孔。 黏膜型的病人通常由于蛋白丢失性胃肠病而出现低蛋白血症， 由于胃肠道出血而导致贫血，由于慢性小肠营养吸收不良而出现体重下降12。肌层型患者表现为肠梗阻。浆膜下http:/ - 3 -层型患者主要表现为含有大量嗜酸性粒细胞的腹水17

10、。 患有嗜酸细胞性大肠炎，病变侵及左半结肠者，可因肠套叠而出现肠梗阻症状。还可出现类似肿瘤的症状混淆临床医生的诊断， 进而施行不必要的手术。 进来的报道指出嗜酸性食管炎可能是嗜酸性胃肠炎的另一种表现形式， 有吞咽困难的症状。 这些症状需与胃反流性疾病相鉴别5。 还有一些报道指出 EG 病人尚会出现胆管炎，胆胰管阻塞，甚至急性胰腺炎等症状。EG 患者还可有肠外表现，与支气管哮喘同时发作18。 7. 实验室检查实验室检查 血细胞计数可以发现 80%的患者有嗜酸性粒细胞增高，黏膜型患者浓度更高18。血嗜酸性粒细胞增多（绝对计数AEC600/L）通常是发现嗜酸性粒细胞疾病的最初线索。根据未经过积极治疗

11、时血嗜酸性粒细胞的增高程度，可以分为轻度（AEC600-1500/L） ，中度（AEC1500-5000/L）,或者重度（AEC5000/L） 。轻度少见靶器官损伤，但是靶器官损伤的存在与中重度嗜酸性粒细胞增多的关系并不明确19。 由于胃肠道失血可能会出现缺铁性贫血，低蛋白血症（大约 20-30%病例） ，尤其是黏膜型患者。 蛋白丢失性肠病可以通过检测放射免疫标记的白蛋白或者 -1 抗胰蛋白酶纯化试验证实。可见 IgE 水平升高，血沉可轻度加快4。 8. 影像学诊断影像学诊断 EG 患者的影像学改变都是多变而且非特异的，只能在约 40%的患者中发现。胃襞增厚伴或不伴结节状病变引起的充盈障碍，疾

12、病过程中可见小肠变细4。 超声检查发现消化道各板层的萎缩或者发现假肾征（靶点高亮征）可以支持临床诊断。首先发现套迭征象，表现为高回声中心区域周围环绕低回声。这种征象是非特异性的，可见于其他疾病，如淋巴瘤，克罗恩病，小肠局部缺血，结核，淋巴管扩张，壁内血肿，急性阑尾炎，以及其他炎症性疾病。尽管无特异性，但是超声检查可以作为某些病例的随访措施20。 白细胞同位素标记淋巴细胞闪烁扫描对于小肠炎症疾病以及脓毒症有重要作用。利用Tc-99m HMPAO 造影应用 SPECT 扫描研究炎症性肠病。已经证实 EG 患者此项检查比内窥镜下活组织检查或者气钡双重造影检查更准确。对于随访观察也很有用21。 CT

13、可见小肠壁变细，有时可见肠系膜淋巴结病，尤其是浆膜型患者4。某些病例因诊断困难需行诊断性腹腔镜检查。 内镜检查 EG 在内镜下可表现为轻微病变或明显的水肿和黏膜损伤。由于嗜酸细胞为片状节段性浸润胃肠道,因此在取活检时应在胃体、胃窦、十二指肠等多点取材,以免漏诊。内窥镜活组织检查最常见征象是丧失正常血管结构， 不同强度， 形状， 大小的白色分泌物 （细微网线型，针尖样瘤，鳞屑型，斑片状）22。病理组织检查,确定每高倍镜视野有大于 1520 个嗜酸细胞浸润,则可以诊断本病。也有极少数报道应用胶囊内镜检查有阳性结果23。 9. 鉴别诊断鉴别诊断 由于本病症状的非特异性以及其他疾病亦可有嗜酸性细胞增高

14、造成的组织损伤。EG 需与临床表现相近的其他相应疾病进行鉴别诊断，具体见表 2 表 1 嗜酸细胞性胃肠炎的鉴别诊断5 http:/ - 4 -病症 肠内疾病 系统性疾病 伪膜性肠炎 门脉高压继发性结肠病 壶腹肿瘤 寄生虫感染 肠穿孔 急腹症 克罗恩病 乳糜泻 急性阑尾炎 移植物抗宿主病 药物反应 血管炎 全身性肥大细胞增多症 高嗜酸性细胞综合症 淋巴瘤 癌症 结核 结缔组织病 10. 治疗治疗 由于病因学与发病机制不明，EG 尚无疗效准确的治疗方法，目前主要的治疗措施是应用糖皮质激素，其他治疗措施也有应用，但治疗效果各异。 治疗主要针对可能的病因，临床表现，预计的自然病程。由于致病原因不同，临

15、床表现及受累器官不同，分级以及病因（如食物过敏，药物反应，隐匿的感染，特发原因等）不同，这决定了治疗措施的不同。 去除已知的过敏食物(尤其对于黏膜型患者)，要素饮食(改善营养不良)，皮质激素以及肥大细胞抑制剂（色甘酸钠，酮替芬） ，抗组胺类药物，单独或联合使用均有一定的作用。治疗效果主要与患者年龄、受累器官、临床表现以及是否急性发病有关。少数病人由于是以急腹症发病，需急诊手术探查。术后通常保持缓解。辅助治疗措施包括食管扩张术治疗食管狭窄， 外科手术治疗肠梗阻。 隐匿的寄生虫感染可能是少数不能明确诊断的患者的发病原因，因此经验性驱虫治疗在这些患者中可能有用。 个别报道指出应用局部类固醇激素以及白

16、三烯抑制剂也有一定的作用24。 酮替芬、孟鲁斯特、以及色甘酸二钠等已经进行过实验性应用。但对本病治疗有效的是糖皮质激素。应用泼尼松，每日，连用八周，证实有良好效果25。布地奈德是一种局部作用的肾上腺皮质激素， 与泼尼松有相同效用。 它的主要优点是首剂量高代谢，不易导致肾上腺抑制，因此这种药物的应用是很有前景的，但用药方式，剂量尚需进一步的实验研究资料证实26。 免疫疗法已经应用于小规模临床实验，尤其是能抑制细胞因子 IL-4 和 IL-5 作用的抗过敏剂，例如甲磺司特和抗 IL-5 单克隆抗体。小规模临床试验证实十二周内三次应用抗 IL-5单克隆抗体间隔四周静脉注射， 降低了外周嗜酸性粒细胞， 显著改善患者临床