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1、中国医药生物技术 2007年12 月第2 卷第6 期Chin Med Biotechnol, December 2007, Vol. 2, No. 6国 Ark会 宝 沁 撷 要 分子基因检测预测EGFR-TKI 靶向治疗非小细胞肺癌的疗效第43 届美国临床肿瘤学会年会非小细胞肺癌靶向治疗动态高志强，韩宝惠靶向治疗作为一项极具潜力的新方法己逐渐成为非小 细胞肺癌 (NSCLC) 临床标准治疗的一部分，与传统化疗相比具有无可比拟的优越性。 靶向治疗的研究和应用将大大 改善 NSCLC 患者的整体生存质量和生活质量，使肺癌由 “ 不可治愈” 变为 “ 慢性病”的短期目 标得以实现。 随着众多靶向治
2、疗药物进入 NSCLC 的治疗指南或是各期临床试 验， 许多研究者围 绕分子基因指标 (如基因突变、DNA 复 制数量、体内酶代谢水平、肿瘤标志改变) 在预测 NSCLC靶向治疗疗效中的作用进行了深入研究。 例如， 表皮生长因 子受体 (EGFR) 基因突变检测指导 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 的选择就是一个良 好的开端。EGFR 的 异常高表达可见于多种恶性肿瘤， 并与肿瘤细胞的恶性生物 学行为以 及肿瘤患者的不良 预后密切相关， EGFR-TKI 可抑制激活 EGFR 的酪氨酸激酶活性，从而阻断 EGFR 的功 能。 2007 年 6 月 l - 5 日 在芝加哥召开
3、的第 43 届美国临 床肿瘤学会(AmericanSociet y ofClinicalOncology, ASCO) 年会上报道了临床肿瘤学的最新研究成果，在与 NSCLC有关的专题中，许多研究者报道了各自 关于 EGFR 基因突 变检测与 EGFR-TKI 疗效相关性的最新研究结果，其热点 主要集中在 EGFR 基因突变检测手段的改进、EGFR 基因 突变与 NSCLC 临床病理特征及 EGFR-TKI 疗效的关系等，本文就此做简要介绍。基因突变的可行性，结果发现此方法能够检测出晚期 NSCLC 患者血浆中肿瘤游离 DNA 中的基因突变， 且具有高度特异性及敏感性， 可能会适用于靶向治疗反
4、应或肿瘤复发等的监测。 Cohen 等4抽提 NSCLC 石蜡包埋组织中肿瘤 DNA 并 应用 变性高效 液 相色 谱技 术(denaturinghigh-performance liquid chromatography, dHPLC) 进行基因 分型， 结 果提示 dHPLC 是检测 EGFR 基因突变的可靠手段。 Moran 等5 1 采用长度分析荧光标记 PCR 法及 TaqmanPCR 法分析了 NSCLC 患者肿瘤组织及血清 DNA 中EGFR 外显子 19 缺失突变及外显子 21 L858R 突变的情 况，发现血清 DNA 与肿瘤组织 DNA 的突变情况一致率 为 68% (82
5、/121)，血清中 EGFR 基因突变不仅可以反映 原始肿瘤细胞基因型， 而且可作为预测埃罗替尼(Erlotinib,1EG FR 基因突变与 EG FR 一 丁 KI 疗效的相关性1.1EG FR 基因突变类型 EGFR 基因位于人类 7 号染色体的短臂， 由 118 个碱 基 组 成， 包 括28 个 外 显 子 。 2005 年Shigematsu 等 I曾 分 析了不同 种族、 不同组织细胞类型的 NSCLC 标本中 EGFR 基因突变的类型， 其报道中外显子 19 的 11 种框内缺失突 变占 46%，外显子 18. 20, 21 的 9 种错义突变占 45%, 外显子 20 的 8
6、 种框内插入突变占9%， 只有 2.3%(3/130) 的肿瘤检出多重突变。 本次会议上中国 香港的Mok 等 2 1 报 告，194 例中国肺腺癌患者的 EGFR 基因突变模式类似于 Shigematsu 的 报道， 但外显子 20 的 框内 插入突变较少见， 大多数新发现的突变类型是涉及外显子 18 和 20 的罕见突 变， 总突变率及多重突 变的 发生率高于Shigematsu 的 研究。 1.2EG FR 基因突变检测手段的改进 Holland 等3 1 根 肿瘤游离 DNA 释放进入患者血浆 中的 特点， 分析了 利用蝎子引 物(Scorpionprimers) 等位基 因特异的实时
7、 PCR 系统检测 NSCLC 患者血浆中 EGFR特罗凯) 治疗反应的有效手段。 1.3EG FR 基因突变与 G FR -TKI 疗效的关系目 前上市的 EGFR-TKI 有吉非替尼 (Gefitinib，易瑞 沙) 和埃罗替尼。截至 2007 年，中国、马来西亚、 韩国和日 本等亚洲国家共 31 位学者发表报告证实， 吉非替尼二线 治疗 NSCLC 的缓解率达 20%， 疾病控制率波动于 30%-70%，肿瘤缓解率与非吸烟、女性、腺癌密切相关，而且存 在这些临床特征的患者EGFR 基因突变率较高。 Sequist 等6 的 iTARGET 研究根据与 EGFR 基因突 变相关的临床特征
8、(符合女性、 腺癌、 非吸烟、 东方人种等 特征中的至少一项) 筛选未接受过化疗的晚期 NSCLC 患 者进行观察， 结果发现 98 例患者中有 34 例检测到 EGFR基因突变，其中外显子 19 缺失突变者 18 例，L858R 突变者 9 例，外显子 20 插入突变者 3 例，T790M/L858R 突变者 2 例，G719A 和 L861Q 突变者各 1 例。34 例 EGFR 基因突变患者中 31 例接受了吉非替尼治疗， 治疗反 应率(responserate, RR) 为 58%, L858R 及外显子 19 缺 失突变者 RR 分别为 78% 和 65%，而其他类型基因突变者 对
9、治 疗 无 反 应 。 患 者 的 中位 无 疾 病 进 展 时 间 (progression-f r ee survival, PFS) 为 11.8 个月， 而且与 突 变类型无关。这项研究结果提示，对 EGFR 基因突变的 NSCLC 患者进行一线吉非替尼治疗是可行的， 患者能很好作者单位: 200030 上海交通大学附属胸科医院肺内科 通 讯 作 者: 韩 宝惠 ， Email: hbaohuiC 基因突变主要发生在女性、非吸烟、 腺癌 和晚期 NSCLC 患者; 存在 EGFR 基因突变患者的生存期 较无基因突变患者长，而 EGFR 基因缺失突变患者的生存期又优于 EGFR 基因点突
10、变患者。 Hotta 等7 l对 60 例晚期或手术后复发的 NSCLC 患 者进行了 EGFR 基因突变分析，结果显示在一线化疗的患 者中 EGFR 基因突变与较长的 PFS 密切相关，而在一线 吉非替尼治疗失败后予以化疗的 NSCLC 患者中未观察到 EGFR 基因突变与 PFS 相关，尽管 EGFR 基因突变与吉非替尼的敏感性相关。子基因指标建立 NSCLC 的分子分期及靶点分型系统，从 而设计出针对每一例 NSCLC 患者特点的个体化治疗方 案。 随着靶向治疗研究的深入， 相信会有更多的分子基因指标指导临床进行个体化治疗。2EG FR 基因拷贝数与 EG FR 一 丁 KI 疗效的相关
11、性 应用荧 光原 位杂 交法 (f luorescentinsituhybridization, FISH) 能够对 EGFR 基因拷贝数进行定量分析。 近年来关于 GFR 基因拷贝数与吉非替尼疗效的相关性己 有多篇报 道，认为 EGFR 基因拷贝数与吉非替尼治疗的反应率、病 程进展时间、生存率均明显相关，是预测吉非替尼疗效和 NSCLC 患者生存期的重要指标。本次大会上，日 本学者 Kazuo 等8对 58 例接受吉非替尼治疗的 NSCLC 患者应 用V ysisLSIEGFR 和 CEP7FISH 探针进行分 析， 标本不 仅按照美国科罗拉多大学标准分为 FISH +/- ，而且按照探 索
12、性的标准分为 EGFR/细胞、CEP7/细胞及 EGFR/CEP7 (根据不同强度的 EGFR 及 CEP7 荧光信号的细胞所占 百分比 进行区分)， 初步研究表明， EGFR 及 CEP7 基因缺失或增加的异常有希望成为预测日本 NSCLC 患者吉非替 尼疗效的重要分子基因指标， 这些指标与患者的疾病进展时 间的相关性分析正在进行之中。 由于相关临床试验较少， FISH 检测法在预测吉非替尼 疗效的作用方面还有待深入研究。3其他分子基因指标与EG FR -TK! 疗效的相关性 Reckamp 等 9 的研究发现， 在应用埃罗替尼治疗的 NSCLC 患者中，经典的上皮一 间质转化 (epith
13、elial to mesenchymaltransition)标记蛋白即钙勃附分子(E-cadher i n) 的表达水平可作为预测埃罗替尼治疗反应率的重要指标。 此 外还有研究发现外周血中细胞角蛋白 19 片段 CYFRA21-1, 癌胚抗原等在吉非替尼的疗效预测中具有一定的作用。4结语 面对日 益增多的化疗及靶向治疗药物， 如何根据分子基 因指标选择个体化的治疗案， 将是今后一段时间的重点研 究向，也是提高 NSCLC 治疗水平、延长患者生存期的 关键措施。2007 年 ASCO 会议所透露的信息也反映出这 一趋势， 就是在常规应用的临床病理分期之外， 还应根分参考文献1Shigemats
14、u H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical a n d biological featur e s a s sociated with epidermal growth factor r e ceptor genemutations in lung ca n cers. J Nall Ca n cer Inst, 2005, 97(5):339-346. 2Mok T, Lui P, Lam KC, et al. Novel mutations a n d mutation pat t er n of epidermal growth factor rec
15、eptor (EGFR) gene in Chinese patients with primar y lung adenocarcinoma (J/OL). J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meet i ng Proceedings, 25(18S):76672007-07-011. ht tp:/ meet i ng.ascopubs.org/cgi/content / short/25/18s uppl/7667. 3Holla n d W, Davies AM, Fameth NC, et al. Enha n ced detection ofEGFR m
16、utations in pla s ma f r om non-small cell lung ca n cer (NSCLC) patients using Scorpion primers (J/OL). J Clin Oncol, 2007 ASCO AnnualMeetingProceedings,25(18S):76822007-07-01. ht t p:/ meet i ng.a s copubs.org/cgi/content/short/25/18s uppl / 7682. 4Cohen V, Agulnik JS, Ang C et al. Clinicopathologic featur e s a n dprognost i c implications of epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutat i ons detected by denaturing high-performa n ce liquid chromatogra
