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1、!第! “卷!第#期!$ % % “年#月“专题评述“肝细胞微囊化移植! ! !肝病细胞治疗的新希望“滕!越!王韫芳!裴雪涛“ “军事医学科学院输血医学研究所干细胞与再生医学研究室!北京! “ “ # $ “!% “ “ $ 是目前治疗* ; 0 A!虽然能在体外大量长期培养! 且具有一定肝细胞的功能!但是这些细胞来源于肿瘤!所以亦不能直接用于体内*! “+9与上述种子细胞相比!干细胞是一类具有自我更新%长期产生各种分化细胞能力的细胞9经过多年的努力!学者们在实验中观察到有可能转化为肝细胞的干细胞包括# “!$肝脏干细胞“I 4 3 0 6 1 8D 6 4 /8 4 2 2!? H ,$ !
2、包括# “1$肝卵圆细胞“I 4 3 0 6 1 8B P 0 28 4 2 2!?= ,$ (“1 1$小肝细胞“D / 0 2 2I 4 3 0 6 B 8 C 6 4$ ( “%$ 胚 胎 干 细 胞 “4 / : Q C B 7 1 8D 6 4 / 8 4 2 2!. H ,$ ( “($骨髓细胞!包括# “1$造血干细胞“I 4 / 0 6 B 3 B 1 4 6 1 8D 6 4 /8 4 2 2!? H ,$ ( “1 1$间充质干细胞“/ 4 D 4 7 8 I C / 0 2 D 6 4 /8 4 2 2!H ,$ (“)$胰腺干细胞“3 0 7 8 Q 4 0 6 1 8
3、D 6 4 /8 4 2 2$ (“$胎肝干细胞“R 4 6 0 2I 4 3 0 6 1 8D 6 4 /8 4 2 2$9这并不意味着上述所有类型干细胞均能运用 于临床进行干细胞移植从而治疗肝病*! ! %+9例如!由于胰腺%成熟或胚胎肝细胞的来源及数量有限!其在体内外的增殖能力较差!移植后免疫排斥问题不可避免!使得其应用受到极大限制(胚胎干细胞的应用存在着伦理冲突%免疫排斥%其扩增和定向分化较难控制而存在致瘤性等问题尚难解决(永生化肝细胞也同样存在致瘤的风险*! (! )+9相比较而言!骨髓来源的干细胞不仅具有高度增殖%多向性分化的特性和体外操作的可行性!更重要的是它来源于同种或自体!可
4、避免排斥反应9骨髓来源的干细胞不仅可以为肝细胞移植提供细胞供体!也可以%“+!第! “卷!第#期!$ % % “年#月为微囊化肝细胞提供细胞来源!使其成为目前最有希望的种子细胞9但是!现阶段对于这些干细胞转化为肝细胞所需的条件尚知之不全!涉及病理%生理%信号传导%细胞因子及组织微环境等各个方面的机制9在探讨这些调控机制的同时!也有尝试运用某种类型干细胞移植治疗动物模型肝病!以从另一个角度阐明机制9虽然这与我们运用这些细胞治愈人类各种肝脏疾病的最终目标还相差甚远!但终究是迈出了可喜的一步9为满足微囊化肝细胞移植的需要!除了选择适宜的肝细胞来源!还要考虑如何在体外扩增得到足够数量的功能细胞9因此!
5、肝细胞的体外培养必须重视与强调如下几个问题9第一!肝细胞在体外培养过程中的去分化问题9显然!为维持肝细胞的正常生理功能!肝细胞不能去分化9第二!细胞间%细胞与支持物之间的通讯问题9细胞连接%间隙连接%化学信号和细胞外基质“. ,$信号等都会影响到细胞的生长%分化%功能和凋亡9尤其是细胞与. ,间的通讯!直接决定了细胞的活性%细胞结构%黏附%生长%分化%极性%迁移%自组织与形态发生*! $+9应当指出的是细胞在体外培养后可能不完全具有和体内肝细胞相同的表型和功能!原因在于体外培养环境不能完全模拟体内的生长环境!同时也缺少其他细胞类型信号的影响9为了解决上述问题!我室利用重组逆转录病毒构建了高 效
6、%稳 定 表 达 肝 细 胞 生 长 因 子 “I 4 3 0 6 1 8A Q B S 6 IR 0 8 6 B Q!?K I C !T% %U细 胞 “: B 7 4 / 0 Q Q B S V 4 Q 1 P 4 V I C !T%U8 4 2 2!- L ,$ 向 肝 细 胞 诱 导 分 化 都 具 有 良 好 的 支 持 作 用*! +9在此基础上!采用共微囊化技术混合包裹肝细胞%, $ !是一种鼠肉瘤原性复合蛋白!与肝基质膜蛋白极其相似!可显著改善移植微囊肝细胞功能活力9联合培养技术“8 B 8 G 2 6 G Q 4$提供改善游离肝细 胞长期功能活力的有效手段9研究证实微囊肝细胞
7、移植与非微囊肝细胞在替代肝功缺陷K G 7 7鼠效能相当!但微囊化肝细胞却在减少免疫反应与冻存方面有明显的优势*% #+9在新近体外模型研究中!肝细胞以藻酸盐微囊化流动培养于生物反应器中!微囊的三维结构为细胞提供了合适的微环境!使得细胞的总蛋白和尿素合成功能得到有效保持9这种微囊化和流动培养联合运用的技术加强了物质的传输和微囊内细胞产物的释放!应用于- * ;进行体外肝支持的潜力极大9综上所述!微囊化肝细胞制备及移植涉及以下关键问题#“!$肝细胞是锚定依赖细胞!需要一种 不溶的细胞外基质获得生存%重组%增殖和发挥功能!要求微囊内有适宜的基质物质存在( “%$肝细 胞是高代谢细胞!需要及时供给氧
8、和营养!这对微囊的通透性提出较高的要求( “($肝细胞在体内受肝营养因子刺激有极大再生能力!但是这些因子“ 如 Q 4 7 V D- 1 B 6 4 8 I 7 B 2!% “ “ )!% %“%$ # +)M %$!? 0 G 4!, I 4 7?!= G C 0 7 Aa!4 6 0 2 9! “ # $ % 4 6 6!% “ “ $!% +“$ #( ! +)( % % 2 C D 1 7 4,0 2 A 1 7 0 6 4/ 1 8 Q B 8 0 3 D G 2 4 D: C6 I 4G D 4B R 4 3 1 / 4 Q 1 _ 4 V0 2 A 1 7 0 6 40 D08
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