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1、66指南导读中国医学前沿杂志（电子版）2012年第4卷第7期2012年亚太肝病学会丙型肝炎病毒感染 诊治共识的认识和理解万谟彬（上海长海医院 感染科，上海 200433）通讯作者：万谟彬 Email：亚太肝病学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）丙型肝炎病毒（HCV）感染诊治共识（2012）1（以下简称新版共识）已于近期公布，这是对2007年版APASL共识2发表5年来的再次更新。新版共识仍然包括了11个方面的内容，其中有HCV感染和实验室检测、HCV感染和预防、HCV感染的自然史、HCV感染的治疗、HCV感
2、染和肝移植、HCV和慢性肾病、地中海贫血和血友病患者的HCV感染、儿童HCV感染、HCV和人类免疫缺陷病毒（HIV）合并感染、HCV和乙型肝炎病毒（HBV）合并感染、HCV感染和肝外表现等。由于其中涉及的内容较多，本文仅就临床治疗部分与2007版共识进行比读，谈点粗浅认识和个人见解，仅供参考。1 关于丙型肝炎应答指标及定义新版共识保留了2007版共识中的6个应答指标，包括快速病毒学应答（rapid virological response，RVR）、早期病毒学应答（early virological response，EVR）、治疗结束时病毒学应答（end-of-treatment virol
3、ogical response，ETVR）、持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）、低病毒载量（low viral load，LVL）和高病毒载量（high viral load，HVL）。LVL和HVL仍然分别定义为 400 000 IU/ml和400 000 IU/ml。此外，还补充了几个指标，如完全早期病毒学应答（complete EVR，cEVR）和部分早期病毒学应答（partial EVR，pEVR），以及无效应答（null response，NR）和部分应答或部分无应答（partial response or partial nonr
4、esponse）等，cEVR的定义是治疗12周后HCV RNA在检测水平以下（50 IU/ml），pEVR的定义是治疗12周后HCV RNA较基线下降至少2 log10，NR的定义是治疗12周后HCV RNA较基线下降2 log10，部分应答或部分无应答的定义是指经治疗12周是HCV RNA从基线下降超过2 log10，但24周时仍可检出HCV RNA的患者。这些指标的内容和定义基本和2009年更新的美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）的丙型肝炎诊治指南一致3，在确定实施个体化治疗中有重要意义。
5、2 关于急性丙型肝炎的治疗2007版共识中对于急性丙型肝炎的处理有5条推荐意见，包括对高危人群中急性丙型肝炎应当经检测血清HCV RNA确认（-2）；应当推迟816周后再考虑对急性丙型肝炎患者，特别是无症状患者进行治疗，由于其中部分患者可能自发性痊愈（-1）；可使用普通干扰素和聚乙二醇干扰素治疗急性丙型肝炎（）；HCV基因1型感染的急性丙型肝炎患者应当治疗24周，HCV基因2型或3型感染的急性丙型肝炎患者应当治疗12周（-1）；联合利巴韦林不能提高急性丙型肝炎患者的SVR（-2）。新版共识在以上推荐意见的基础上补充了两点：一是对于急性丙型肝炎的治疗时机问题，仍然坚持推迟816周后再考虑对急性丙
6、型肝炎患者，特别是无症状患者进行治疗（-1），但如果患者的白细胞介素（IL）-28B基因型检测67 指南导读中国医学前沿杂志（电子版）2012年第4卷第7期结果提示不利于自发性痊愈的话，推荐在12周之内治疗；二是对于仍未戒断的药瘾者和HCV/HIV合并感染者推荐聚乙二醇干扰素治疗24周。3 关于慢性丙型肝炎的标准治疗（SOC）新版共识对慢性丙型肝炎的治疗部分进行了整合，较2007版共识更清晰明了。重申了抗病毒治疗目标是获得SVR，其次是获得生化学和组织学应答（-2）；仍然坚持无论丙氨酸氨基转移酶（ALT）是否升高，慢性丙型肝炎均应考虑抗病毒治疗（），因为两类患者的SVR相似；对于HCV基因2型
7、或3型的患者无论处于哪一疾病阶段都可治疗（）；对于代偿性肝硬化应当考虑治疗（）。新版共识还着重强调了在患者治疗前、治疗过程中以及治疗结束后的随访中的有关注意事项，如病史采集、体检、疗效和不良反应等监测指标，并增加了相应推荐意见。其中提出肝肾功能每4周监测1次、血清HCV RNA在治疗4周和12周检测、甲状腺功能每36个月监测1次、必要时监测心肺功能等。4 关于慢性丙型肝炎的个体化治疗新版共识对HCV基因1型感染的慢性丙型肝炎患者更多强调个体化治疗。除保留2007版共识推荐聚乙二醇干扰素联合利巴韦林48周的基本治疗措施外，个体化治疗措施包括治疗4周获得RVR的患者持续治疗至24周，但补充的附加条
8、件是患者的基线HCV400 000 IU/ml；仍维持推荐治疗12周获得EVR的患者持续治疗至48周；对于治疗12周仍不能获得EVR的患者，2007版共识推荐停止治疗，新版共识的修改是：如患者获得pEVR、且24周时获得延迟病毒学应答患者（late virological response，LVR），推荐维持治疗至72周。这和美国AASLD丙型肝炎指南的推荐意见保持一致。新版共识对HCV基因2型或3型感染的慢性丙型肝炎患者也强调个体化治疗，但仍维持2007版共识的推荐意见不变（）。其中包括推荐普通干扰素或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗24周；有证据表明治疗，缩短疗程至16周和24周的患者SVR
9、相同。这些推荐意见具有亚洲患者的特色，关于普通干扰素使用及缩短疗程等特别符合中国患者的治疗现状。5 关于经治患者的再治疗对于曾经普通干扰素或聚乙二醇干扰素单药治疗患者、治疗无应答患者或复发患者，新版共识推荐使用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗，特别是对伴有明显肝纤维化或肝硬化患者（-2），这是和2007版共识保持一致的。但新版共识还增加了1条推荐意见，即对于标准治疗无应答的患者并不总是推荐聚乙二醇干扰素维持治疗。因为新版共识新增加了对直接抗病毒药物（direct-acting antivirals，DAAs）治疗的推荐意见。6 关于HCV基因1型感染患者的DAAs治疗2007版共识发布时DAA
10、s尚未批准上市，因此无相关推荐意见。关于DAAs治疗，新版共识补充了3条推荐意见。首先，说明这些推荐意见仅适用于telaprevir和boceprevir已经批准上市的国家。并肯定telaprevir联合聚乙二醇干扰素加利巴韦林无论对初治或经治的HCV基因1型感染患者均能提高SVR。其次，肯定boceprevir联合聚乙二醇干扰素加利巴韦林无论对初治或经治的HCV基因1型感染患者均能提高SVR。第三，列举了telaprevir和boceprevir的常见不良反应。常见3级不良事件主要有贫血、中性粒细胞和淋巴细胞减少。其他有皮疹、药物疹和红斑，应当会同皮肤科医师共同诊治，决定是否减少或停用DAA
11、s。尽管关于DAAs的推荐意见非常简洁，甚至都没有推荐具体的治疗方案，但在文献综述部分较为详细地介绍了telaprevir和boceprevir的几项临床试验的设计和研究结果。在这里稍作展开，以帮助理解。telaprevir和boceprevir都属于蛋白酶抑制剂，都是在联合慢性丙型肝炎的标准治疗方法基础上使用，研究结果都证实可提高基因1型感染的慢性丙型肝炎患者的病毒应答率，并缩短疗程，不良反应相似。其中主要包括5项著名的期临床试验，分别是ILLUMINATE、ADVANCE、REALIZE、SPRINT-2、RESPOND-2。这些基本都是随机、双盲（ILLUMINATE是开放试验）、安慰剂
12、对照的国际多中心临床试验，telaprevir是在聚68指南导读中国医学前沿杂志（电子版）2012年第4卷第7期乙二醇干扰素-2a联合利巴韦林治疗基础上使用，治疗时间为8周或12周。boceprevir是在聚乙二醇干扰素-2b联合利巴韦林治疗基础上使用，引导治疗时间是4周。两种方案中的治疗对象都包括初治或经治患者。ILLUMINATE和ADVANCE试验都是使用telaprevir治疗初治患者4-6。其中ILLUMINATE试验入组初治患者540例，telaprevir的治疗时间12周。ADVENCE试验是根据聚乙二醇干扰素-2a联合利巴韦林治疗24周时患者的病毒学应答决定telaprevir
13、的治疗时间是8周或12周。REALIZE试验入组经治患者662例，telaprevir的治疗时间是12周7。SPRINT-2入组初治患者1097例，引导治疗时间是4周8。RESPOND-2试验入组经治患者403例，引导治疗时间也是4周9。所有这些试验的患者SVR均在70%左右，显然高于未经DAAs治疗患者。由于其中主要涉及欧美国家及地区的患者，对于亚洲患者，特别是中国患者的疗效尚不清楚。笔者个人对目前这两种蛋白酶抑制剂在我国的应用前景并不看好，尤其是对初治患者的应用可能更有限。个人认为，对于标准治疗24周仍不能获得LVR的慢性丙型肝炎患者，方可考虑联合蛋白酶抑制剂治疗的方案。诸多相关问题均有待
14、于我国的临床试验和实践来证实。参考文献1 Omata M, Kanda T, Yu ML, et al. APASL consensus statements and management algorithmsfor hepatitis C virus infectionJ. Hepatol Int, 2012, 6:409-435.2 McCaughan GW, OmataM, Amarapurkar D, et al. Asian Pacific Association for the Study of the Liver consensus statements on the diagn
15、osis, management and treatment of hepatitis C virus infectionJ. J Gastroenterol Hepatol, 2007, 22(5):615-633.3 Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an updateJ. Hepatology, 2009, 49(4):1335-1374.4 Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al.
16、Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infectionJ. N Engl J Med, 2011, 364(25):2405-2416.5 Jacobson JM, McHutchison JG, Dusheiko GM, et al. Telaprevir in combination with peginterferon and ribavirin in genotype 1 HCV treatment-naive patients: final results of phase 3 ADVANCE studyJ. Hepatology, 2010, 52:112. (abstract 211)6 Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, et al. Response-guided te
