国产注射用比阿培南人体药动学研究

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1、1国产注射用比阿培南人体药动学研究【摘要】 目的 建立人血浆比阿培南(biapenem)浓度的反相高效液相色谱测定法(HPLC)。研究健康受试者单剂量和多剂量注射国产比阿培南后的人体药动学。方法 11 名健康志愿者分别接受比阿培南注射液静脉滴注 300mg 单次和多次,应用反相高效液相色谱法测定血药浓度,计算药动学参数。结果 血浆中比阿培南浓度分别在0.510g/ml 浓度范围内呈良好的线性关系,日内、日间变异系数及回收率均达到临床药动学研究的要求。受试者静注比阿培南单剂和多剂后体内过程均符合二房室模型,主要药动学参数 cmax 分别为(16.643.32)和(17.013.92)mg/L;平

2、均 AUC(0)(27.288.94)和(26.857.46)mg/(Lh) ,平均血浆消除半衰期t1/2 分别为(1.170.69)和(0.850.14)h 。结论 国产注射用比阿培南在健康人体内的药动学符合二房室模型特征;多次给药体内无蓄积作用。 【关键词】 比阿培南; 药动学; 高效液相色谱ABSTRACT Objective To establish a HPLC method for determination of biapenem in human plasma and study the pharmacokinetics of parenteral biapenem in Ch

3、inese healthy volunteers. Methods The pharmacokinetics of a parenteral 2carbapenem antibiotic, biapenem, was studied in 11 healthy volunteers, following single intravenous dose and multiple doses (300mg). The drug concentrations in serum samples were assayed by high performance chromatography. The p

4、harmacokinetic parameters were calculated by DAS2.0 Software.Results Serum concentrations ranged from 0.5 to 10mg/L were found in well linearity. The precisions of withindays and the recovery rate were all coincided with the study on the clinical pharmacokinetics. The pharmacokinetics of biapenem wa

5、s fitted in a twocompartment open model, the mean peak concentrations (cmax) in serum was (16.643.32), (17.013.92)mg/L; the area under the concentration_timecurve (AUC) was (27.288.94), (26.857.46) mg/(Lh); and the elimination halflife (t1/2) being (1.170.69), (0.850.13) h, respectively. Conclusion

6、The pharmacokinetics of biapenem was fitted in a twocompartment open model and there was no accumulation after a multiple intravenous dose of biapenem in six days.KEY WORDS Biapenem; Pharmacokinetics; HPLC3注射用比阿培南属于 1甲基碳青霉烯类抗生素药物,首先由日本 Lederle 公司和美国氰胺公司开发研制并于 2002 年 3 月在日本批准上市。比阿培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌(包括耐药的

7、铜绿假单胞菌)、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性,对 内酰胺酶稳定,对肾脱氢肽酶的稳定性较亚胺培南强。与其它已上市的碳青霉烯类品种相比,比阿培南肾毒性很小,且无中枢神经系统毒性,不会诱发癫痫发作,能用于细菌性脑膜炎的治疗1,2 。江苏正大天晴药业股份有限公司研制的注射用比阿培南(化学药品第 3.1 类), 经国家食品药品监督管理局批准同意进行临床研究,临床研究批件号2005L02010。本试验的目的是通过对在健康志愿者中注射用比阿培南单次和多次给药药动学研究,了解药物在人体内吸收、分布、代谢、消除的规律,为该药制定合理给药方案提供依据。1 材料与方法1.1 药品与仪器(1)试验药品 注射用比阿培南

8、由江苏正大天晴药业股份有限公司提供,规格为每瓶 300mg,批号 20051018,避光保存;标准品由江苏正大天晴药业股份有限公司提供,批号 20040801,含量99.7%。4(2)仪器设备 Agilent 1100LC 高效液相色谱仪(包括 G1314A VWD 检测器和数据采集处理系统和 G1312A 二元泵);高速离心机(美国 Abbott 公司);电子分析天平。(3)试剂 乙腈为高效液相色谱纯,乙酸铵、3 吗啉丙磺酸(MOPS)和 5羟基吲哚乙酸(内标)均为分析纯。1.2 给药方法与样品采集(1)单次给药药动学研究 采取随机给药,11 名健康志愿者于试验前一天入住 I 期病房,次日晨

9、餐后接受单次静脉滴注比阿培南300mg,30min 衡速滴完。于给药前、给药后0、10min、20min、0.5h 、0.75h 、1h,1.5h、2h 、3h、4h 、6h、8h、12h 和 24h 采集静脉血留取在肝素化的试管里,立即冷离心5min(1500g)分离血浆,加同样量的 MOPS(调 pH7.0)混合。以上样本均立即冷却在甲醇 乙醇冰浴内,并贮于-80 冰箱。(2)多次给药药动学研究 11 名受试者间隔一周后试验前一天入住I 期病房,次日晨餐后接受单次静脉滴注比阿培南 300mg,每 12h给药次,连续给药 5d,最后 1 日给药 1 次。试验前 (用药前) ;用药d2、3、4

10、d、用药前 0h;用药 d5 在用药前 0h,用药后0h,10min、20min、30min 、0.75h、1h、1.5h、2h、3h 、4h、56h、8h、12h、24h、分别采集前臂静脉血。血浆处理同单次给药。(3)观察给药后不良事件 进行各项生命体征、实验室及心电图检查,所有结果均填入记录报告表(CRF 表) ,以作安全性的评价。1.3 生物样本测定方法(1)色谱条件 3, 4 色谱柱 Zorbax eclipseXDB C18(150mm4.6mm, m)的分析柱(美国 Agilent 公司),流动相为 0.1mol/L 乙酸铵缓冲混合物 乙腈(982.0);检测波长300nm;流速

11、1.0ml/min;进样量 20l;柱温 28 。(2)样品处理 精密吸取血浆 1ml 置 10ml 具塞离心管中,加1mol/L MOPS(pH7.0)溶液 1ml,加 2ml 30%乙酸铵溶液(内含9.0/ml 的内标),涡旋混匀 3min,13000r/min 离心 5min,转移上清液供 HPLC 分析。(3)专属性 上述色谱条件下比阿培南有较大的色谱峰,与内标峰有较大的分离度,血浆中的杂质不干扰样品测定,比阿培南与内标的保留时间分别为 4.1min 和 5.7min(图 1图 3)。6(4)标准曲线的制备 精密配制浓度为 0.5、1 、2、5、8 和10g/ml 系列比阿培南空白血浆

12、液,各溶液含 4.5g/ml 内标物。按“样品处理”项下操作及色谱分离,计算比阿培南与内标峰面积之比,以此为纵坐标, 血标准曲线范围为 0.510g/ml,定量下限约为 0.5g/ml。(5)回收率的测定 取空白血浆加入比阿培南样品,使成为高、中、低三种不同的浓度(1、5 和 8g/ml)的样品,按血浆样品处理后进行测定,计算比阿培南与内标的色谱峰面积比(Asr) 。另分别取相当于比阿培南为 1、5 和 8g/ml 标准液各 5 份,计算比阿培南与内标的色谱峰面积比(Arr) 。对上述 Asr、Arr 按Asr/Arr100%计算,即得血浆样品处理方法的提取回收率 (%),结果显示高、中、低三

13、种浓度的平均回收率均95%。同样操作,在一个分析批内测定多次,计算日内精密度;在不同天连续制备并测定三个分析批,计算日间精密度。测定结果表明血浆样品分析的精密度良好,RSD 均10%( 表 1)。表 1 比阿培南血浆样品回收率试验及精密度 (6)稳定性试验 配制浓度为 1、5 和 8g/ml 的质控样品各 5 份,其中 1 份各浓度水平置 24h 再进样分析,结果表明,样品在室温放置 24h 内稳定;1 份在 4 放置 24h 再进样分析,结果表明,样品在 4条件下放置 24h 内稳定;另外 3 份置-20 冰箱中保存,分别在 0、 20 和 40d 室温解冻后测定比阿培南浓度,结果表明样品在

14、-20 放置 40d 内稳定。7(7)随行标准曲线和质控样品的测定 按标准曲线测定方法配制标准样品,并进行色谱分析和试验四周期随行标准曲线及质控样品数据符合药典规定的生物样品分析测定要求。(8)数据处理 试验数据经 DAS2.0 处理求得药动学参数,计算过程按最佳拟合选择模型,并计算每个参数的均数及标准差。峰浓度(cmax),平均血浆消除半衰期(t1/2) 取实测值,用矩行法计算曲线下面积5 。2 结果2.1 血药浓度 时间曲线11 名健康志愿者单次和多次静脉注射 300mg 比阿培南后的平均血药浓度 时间曲线图 4 和图 5。2.2 药动学参数健康志愿者单次和多次静脉注射 300mg 比阿培

15、南后,用 HPLC测定各时间点血浆中比阿培南的平均浓度,获得数据经 DAS2.0 处理求得药动学参数,计算过程按最佳拟合选择模型,实验数据符合二房室开放模型(表 2)。83 讨论注射用比阿培南是 1甲基碳青霉烯类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。本品抑制铜绿假单胞菌和厌氧菌的活性比亚胺培南强 24 倍,抑制耐药铜绿假单胞菌活性比美罗培南强 48 倍,对不动杆菌、厌氧菌等比头孢他啶有效2 。11 名受试者静脉滴注比阿培南后的血药浓度 时间曲线符合二房室开放模型,实测血药浓度 时间曲线与理论曲线基本重合( 相关性、拟合优度均佳) 。药物静脉滴注 30min 达峰值,稳态表观分布容积大说明该药在

16、体内分布较广,体内消除半衰期短。本文所得药动学参数与国外文献报道基表 2 11 名健康志愿者单次和多次静脉注射 300mg 比阿培南后的主要药动学参数本一致3,4 ,6 ,但 cmax 稍低。Nakashima 等7报道青年健康志愿者静脉滴注 300mg 比阿培南后 cmax 为18.9mg/L,而本实验测得单次为(16.6353.323)mg/L ,多次为(17.013.916)mg/L,可能是因为用药的方法及静脉滴注时间不同,药物的理化特性,如水溶性、晶型、颗粒大小等,都可以影响药物吸收。另外,人种的差异对药物体内过程也可能有一定影响。本实验显示国产注射用比阿培南安全性好,血中浓度高,体内分布较广,体内消除半衰期短,多次用药不会产生药物的蓄积。按照实验所得的人体药动学特征,每日两次给药可满足临床用药的需要。9

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