fda拒收anda申请标准

《fda拒收anda申请标准》由会员分享，可在线阅读，更多相关《fda拒收anda申请标准（19页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、FDAFDA 行业指南: ANDA 申请提交拒收标准: ANDA 申请提交拒收标准 一. 简介 该指南的目的是协助寻求申请药品新规格 2 的申请人准备向美国食品药品管理局（FDA）提交简化新药申请（ANDAs, abbreviated new drug applications）及之前批准申请的补充（PASs, prior approval supplements） 。本指南阐明了ANDA 中应包括哪些内容，并强调了可能导致 FDA“拒收”ANDA 申请 3 的严重缺陷。通常是由于某些遗漏， “拒收”的决定说明 FDA 已确定该 ANDA 从表面上看是不完整的。本指南并不意味着包含所有，也不对

2、可能在 ANDA 申请提交中可能发现的所有的小缺陷提供详尽指南。FDA 目前在做出“拒收”决定时会应用其中的多种标准。 本指南是FDA依据 ANDA申请完整性和可接受性核对清单 （ANDA核对清单） (ANDA Filing Checklist for Completeness and Acceptability of an Application (ANDA checklist)来组织编写的，该清单是 FDA 审评员用以评估 ANDA 完整性的内部用核对清单。出于透明的目的，FDA 向公众提供这份 ANDA 清单，以帮助申请人理解 FDA 审评流程。 FDA 的指南文件，包括本指南在内，没有

3、规定依法强制执行责任。相反，除非引述具体的监管或法规要求，指南阐述的是 FDA 目前对该主题的看法，应该仅仅被视为建议。 FDA 指南中所使用的“应该”一词，指建议或推荐某事，并非必须的。4 二. 背景 随着 2012 年 7 月 9 日2012 年仿制药使用者付费法案5(GDUFA,Generic Drug User Fee Act of 2012)的实施，仿制药办公室（OGD, Office of Generic Drugs）担负实施一系列措施的责任，包括“在该法案实施的第一年末，提高对 ANDA 和其他相关申请的拒收的标准”6 近期的数据显示出对于改善 ANDA 原始申请质量的需求。在

4、2009 到 2012 年间，OGD 拒收 497 例 ANDA 申请。在所有拒收的 ANDA 中，FDA 拒收： 2009 年：12% 2010 年：18% 2011 年：15.5% 2012 年 7：9.4% 2012 年，OGD 拒收的 100 例 ANDA 申请中，40 例是由于严重的生物等效性缺陷，36 例是由于严重的化学缺陷。13 例由于文件组织和格式的错误，6 例由于临床缺陷，4 例由于不充分的微生物学信息（无菌保证） ，1 例由于使用了错误的参照药品。尽管大部分缺陷证据都来源于生物等效性和药品质量（化学，生产，控制CMC）标准，FDA 认为，明晰所有标准将有助于提高 ANDA

5、申请的整体水平。任何重大缺陷，无论它属于何类别，都将阻碍审查程序的效率。 FDA 单独评价每一例提交的 ANDA 申请，来决定其在格式和内容上是否满足入门标准，以允许进行实质性审评进而得到 FDA 的认可。8 21 CFR 314.101 提供的法规要求是 FDA 可以和必须拒收申请的基础。9 一般来讲，FDA 不会接收一个 ANDA 申请，除非该 ANDA 申请包含联邦食品、药品与化妆品法案 （FD&C Ac, Federal Food, Drug, and Cosmetic Act）505(j) 节中所要求的信息，更为详尽地阐述，请参见下列法规中的规定。10 21 CFR 314.94 2

6、1 CFR 314.50 21 CFR 314.101 21 CFR 320.21 21 CFR 320.22 然而，可能存在这样的情况，当其在某个法规允许的例外或豁免下，也将被准许通过。这种情况下的法律依据将在个案基础上考虑。 FDA 的 ANDA 核对清单中采集了接收 ANDA 申请的必要法律和法规要求， ANDA 核对清单的编排反映电子通用技术文件（eCTD, Electronic Common Technical Document）11 的条理，ANDA 核对清单可从 FDA 网站上下载。12 注：ANDA 核对清单是每季度更新的，因此，如果您引用该清单，确保您使用最新版本是非常重要的

7、。 本指南阐述了 ANDA 申请中应包括的内容。定义并解释了会导致 FDA 拒收 ANDA申请的缺陷。本指南的总体目标是帮助申请人提高 ANDA 申请提交的质量。 三. 通则 21 CFR 314.101(b)(3)中的条款指出，如果 FDA 认为按照 21 CFR 314.101(d)-(e)不能被接收一个 ANDA，FDA 将通知申请人，申请人可选择撤回 ANDA 申请，修订申请以纠正缺陷，或不采取任何行动。 如果 FDA 认为一个 ANDA 的轻微 13 缺陷少于十个，FDA 将会与申请人一起探讨。在这种情况下，FDA 将以电话、电子邮件或传真的方式通知申请人。如果申请人在 5 个工作日

8、内满意地修订 ANDA，纠正了所指出的缺陷，FDA 将决定接收修订后的申请，并且接收日期将被认定为首次提交给 FDA 之时。如果 5 个工作日内尚未提交所要求的信息，FDA 将拒绝该 ANDA 申请。 但是，如果 FDA 认定一份 ANDA 申请包含十个或多于十个轻微缺陷，又或包含一个或多个重大缺陷， FDA 将认为， 从表面上看， 该 ANDA 不包含 FD&C 法案第 505(j)节及 21 CFR 314.94 中所要求的信息，因此是不完整的。在此情形下，FDA 将会致函拒收该 ANDA。申请人可决定提交补充材料纠正缺陷，但修订后的 ANDA 将被视为一份在新日期收到的新的 ANDA 申

9、请，并要求再次支付 GDUFA 付费。14 下节讨论 FDA 认为具有主要特点的缺陷。如下所述，重大缺陷将导致 FDA 拒收ANDA 申请。 A. FDA365h 表格 (365h) 申请必须包含一份完整的申请表格 （即 FDA 356h 表格） 。 若该表格未被纳入， FDA将将拒收该 ANDA。15 申请应包括 356h 表格字段 29 中 3.2.S.2 和 3.2.P.3.1模块（分别为原料药和药品）中列入的所有设施信息，如果有需要，字段 29 可用连续页描述。如果有字段 29 和/或其连续页中未采集的前述 ANDA 模块中列入的任何设施，FDA 将会通知申请人。如果 FDA 在通知设

10、施遗漏的五个工作日内未收到修订的 356h 表格，FDA 将拒收该申请。 B.组织/格式 ANDA 申请应遵照 eCTD 的格式，并应以电子版提交。16 在某些情况下，FDA 也会接受混合申请（纸质版/电子版组合） （例如包括电子版标签说明和电子版模块2.3 和 2.7 副本的纸质版 ANDA） 。PDF 文件应是由 MS Word 文档转换而来，而不应提交扫描版文件， 原因在于扫描版文件过大难以打开和浏览。此外，由于缺乏可用于正确转换PDF文件的用户友好操作工具， 扫描PDF文件不鲤鱼审评流程。FDA 将会拒收以单个、连续、未添加书签的 PDF 文件提交的 ANDA。 建议申请人依照 eCT

11、D 的格式，使用适当的文件夹和存放相应文件的子文件夹，放置相应文件。应涵盖所有部分及分节均。若某个文件夹或子文件夹不适用与申请提交，只需包括一个占位文件来说明该部分不适用。在需要独有或集体信息的情况下，FDA 也将拒收包含重复文件或数据集的 ANDA。依照 21 CFR 11.100，电子版的 ANDA 申请提交应包括一封致 FDA 的不抵赖函声明，以验证电子签名。 C. 未尽支付 GDUFA 费用义务 未尽支付生产商交费义务将导致 FDA 拒收 ANDA 的有以下特定情形： 如果在提交申请的 20 个日历日之内，申请人未能完成 GDUFA ANDA 或 PAS费用的支付 如果申请引用由于未支

12、付 GDUDA DMF 付费未能列入公开引用表的第 II 类原料药（API）药品主文件(DMF,drug master file) 如果申请引用的设施被列入未支付 GDUFA 设施费的欠费名单 如果该申请的申请人隶属于被列入欠费名单的设施的所有者 如果该申请的申请人被列入积压欠费名单 如果该申请的申请人隶属于被列入积压欠费名单的实体 上述所有情况，直到所有的费用都被缴清时，都将导致 FDA 拒收 ANDA 的申请。一旦缴清所有适用的使用者付费，CDER 的管理办公室将发布一份正式函件来说明经过调整的的适合接收条件的 ANDA 接收日期（例如所有未付费生产商付费缴清日期） 。 D.外国申请人无指

13、定的美国代理人 负责人、 代表或签名人不居住在美国境内的境外申请人必须指定一名美国代理人作为联系人，以确保一位美国代理人连署 FDA 356h 表格。17 除了对于美国签署人的要求，存在实际考虑需要一位国内代表。由于全球时差，FDA 与居住于美国境外的申请人之间的沟通将会成为一个挑战。 E. 未提供环境评价 （EA） 或无条件排除声明 （Claim of Categorical Exclusion） 依照 21 CFR 25.15(a)，以及 FDA人用药及生物制品申请的环境评价行业指南（EA 指南） 中的相关部分， 任何一个要求 FDA 采取行动的申请或请愿都需要：（1）一份环境评价，或（2

14、）21 CFR 25.31 中所规定的一份无条件排除声明。未能在ANDA 申请中提交任何一份或这些文件中的其他部分将会导致 FDA 做出拒收的决定。18 有关何种类型的药品需要环境评价，详情参见环境评价指南。 F. 未确保申请标签说明与专利声明一致 如果使用的参照药（RLD，reference listed drug）有专利列入 FDA 的经治疗等效性评估的获批药品 （通常称为“橙皮书” ） ，ANDA 中必须包括该专利的专利证书。但有一例外，即如果该专利为一种“使用方法”专利，而参照药（RLD）标签中的使用方法未被该专利覆盖，则 ANDA 申请可提交 19 一份专利声明 20，解释用途专利不

15、对 ANDA 产品拟采用标签说明的任何使用具有专利权要求。对于受质疑专利，如果申请人提交了这样的专利声明，则 ANDA 申请提出的标签说明不得包括橙皮书中使用代码所覆盖的所有用法或适应症。如果在审评 ANDA 时，OGD 认定 ANDA 中提交的标签说明确实引用了使用代码下的内容， OGD 将不会对应该如何修订提出的标签有任何指导或建议。相反，ODG 会告知申请人必须修订标签说明或者撤回专利声明。 如果在被告知该事项的 5 个工作日内未能撤回专利声明或者修订提出的标签说明以使其不引用专利具有专利权要求的用途，FDA 将拒收该 ANDA 申请。 G. 引用了错误或无依据的申报基础 ANDA 必须

16、基于根据 21 CFR 314.94(a)(3)的申报基础。如下两种情况将导致 FDA由于申报基础拒收 ANDA。 1.错误的申报基础 用于 ANDA 申报基础的收录药品通常为橙皮书中指定为橙皮书收录参照药品（RLD）的药品。如果未被指定为 RLD 的收录药品被引用为 ANDA 依据， FDA 会通知申请人此项错误。若正确的信息未在 5 个工作日内提交，则 FDA 将拒收该ANDA 申请。 注：申请人可以通过一个公民请愿要求 FDA 指定另一个橙皮书收录参照药品，依据根据 21 CFR 10.20 和 10.30 提交。但是，只有在 FDA 同意公民请愿之后，请求的替代橙皮书收录参照（RLD）药品才可作为申报基础引用。 2. 无依据的申报基础 依据 FD&C 法案 505(j)(2)(C)和 21 CFR 314.93 及 10.30，在提交要求变更的适用性请愿，并经 FDA 批准，ANDA 也可申报与收录药品不一致的药品。法规允许的收录药品请求变更包括：