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1、1药液输送系统在线清洁验证报告#药业有限公司21.概述建设二条符合 GMP 的# ml 大容量注射剂生产线。药液输送路线为一冷浓配二冷稀配灌装灭菌灯检包装。与药液直接接触的大型固定设备有机械搅拌配料罐、磁力搅拌配料罐、灌装流水线、灭菌锅等。现进行在线清洁验证。2.验证目的通过采用目检、嗅检、化学检测和微生物检测的方法，检查设备和容器按清洁规程清洁后，设备和容器上残留的污染物量是否符合规定的限度标准要求，证明所用设备和容器清洁规程的可行性和可靠性。从而消除了上一产品对下一个产品污染，有效地保证药品质量。3 验证用仪器设备的检定(校正) 仪器名称规格型号检定情况检定部门 杂菌培养箱SPX-250B
2、-Z合格气相色谱仪6890N GC合格智能微粒检测仪GWJ-4合格细菌内毒素测定仪BET-72合格 检查部门检查人日期4 辅助系统的确认项目设计要求结论 蒸汽蒸汽压力0.2MPa符合要求 注射用水微生物指标：10CFU/ml 细菌内毒素：0.25EU/ml符合要求压缩空气0.4MPa符合要求 电源电压：38010V、22010V 频率：50HZ 特殊接地：4 以下 保护等级：三级符合要求真空负压 0.08-0.1 MPa符合要求 检查部门检查人日期确认部门： 确认人： 日期：35.验证内容 5.1 选择清洗验证的产品 产品参数#药液#药液 批量400L400L 水中溶解度比较+ 因生产的#注射
3、液含油性成分在水中溶解度较低，因此较难清洗。 选用一批#药液作为此次在线清洗验证的待去除物。 5.2 验证方法（参照国家药监局编写的“中药生产验证指南”和“药品生 产验证指南”的方法） 5.2.1 清洁操作步骤：生产结束时按配液罐及药液输送系统的清洁及消毒 （S0P-MF07-110）程序进行清洁。 a.从喷淋球放下注射用水 100L 清洗配料罐，共 3 次。 b.打开纯蒸汽阀进行纯蒸汽消毒，消毒时间为 15 分钟。 5.2.2 最难清洁部位的确定： 需验证的关键部位有：配料罐壁、输送管路内腔、滤壳内腔。由于药液在冷藏和配制储藏时间最长，药液长时间浸润配料罐壁底部， 而输送管路和滤壳内腔只是短
4、时间接触，且无死角，因此配料罐底部出口 处确定为最难清洁部位。 5.2.3 配料罐的验证方法及步骤： 5.2.3.1 简单鉴别设备清洗洁净度： a.目检可靠性验证： 验证方法:在不低于 300 勒克斯照度的情况下目视检查设备所有清洁 部位，验证过程重复 6 次。 合格指标:无肉眼可见的药物残留及挂珠现象，清洁表面洁净光洁。b.嗅检可靠性验证：嗅检方法：在清洁部位开放处进行嗅觉检测。验证过程重复 6 次。合格指标：无任何异味。5.2.3.2 化学检验药液残留物及可接受标准：a.主药残留量的检验方法:依照中国药典 2000 年版一部附录 D 气相色谱规定测定。色谱条件：OV17 毛细管柱，柱温 1
5、20，理论板数按#峰计算不低于 8000。校正因子测定:取正十五烷适量，精密称定，加无水乙醇制成每 1ml4含 0.3mg 的溶液作为内标溶液。另取#对照品 5mg，精密称定，置 100ml容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度。精密取 1ml，置具塞试管中，精密加入内标溶液 50ml，摇匀，吸取 2ul 注入气相色谱仪，计算校正因子。样品的制备:取样后的棉签用注射用水洗脱定容至 500ml 或直接取每次配制罐的洗脱液 500ml，浓缩为 20ml,定容至 25ml，通过 C8小柱，用醋酸乙脂-乙醇（70：30）混合液洗脱，收集洗脱洗脱液约 1ml 置具塞试管中，精密加入内标溶液 50ml 摇匀
6、，吸取 2ul 注入气相色谱仪测定。b.冲洗液取样准备：500ml 具塞三角瓶先用清洗液浸渍 15min 后，用饮用水冲洗至 pH 呈中性，用注射用水冲瓶内壁及外塞共 3 次，每次 200ml，之后于 250烘箱内烘 1h，冷却待用。c.取样时确定的参数：用前一批药液对将要配制的药液的污染不能超过 10ppm（百万分之十）为考核指标，计算每 ml 最终清洗水中最大允许残留量。由清洗验证品种看，#药液最难洗脱，因此以该清洗为最不利情形，根据最不利原则，确定最小药液批量 400L 中有效成分为A=4001033.17=1.27106(其中 3.17ug/ml 为该批#药液#含量)。下一品种药液最小
7、批量为 AA=1.27106ug最终清洗液体积为 BB=1.0105ml棉签取样面积为 CC=25cm2/棉签与药液接触的表面积为 DD=67100cm2取样效率为 EE=50%取样量为 FF=500mld.冲洗液取样方法及可接受标准：取清洗后最终冲洗液作为被检样品的方法，验证清洁程序是否可靠，测试能否将达到最低限度。5清洁验证可接受标准：采用上批药液对下批药液的污染不超过 10ppm为 1 个限定指标来确定清洁验证可接受标准，10ppm 药液残留物浓度限度是普遍采用的清洁验证标准之一，一般情况该限度是足够安全的。#含量测定采用气相色谱法的方法灵敏度是能达到 10ppm。该验证重复做 3次。测
8、定冲洗液最终药液残留物浓度应10ppmAEFB=1010-61.2710650%5001.0105=3.17510-3ug/ml。e.棉签取样方法及可接受标准：取样棉签应不易脱落纤维，能很好被清洗液浸润，不对清洁验证的检测产生影响，且有一定的机械强度和韧性，能对各种机械表面产生一定的压力和摩擦力。最难清洗部位棉签取样可接受标准：对配制罐最难清洗部位，用棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。每支棉签擦拭过程应覆盖（25cm2）整个表面。翻转棉签，用另一面再进行擦拭，方向与前一次相垂直。该验证重复做 3 次。每一棉签最大允许残留量应1
9、0ppmACEFD=1010-61.2710650%2550067100=0.118ug/棉签。5.2.3.3 微生物检验及可接受标准：a.最难清洁部位微生物检验方法:用无菌棉签擦拭配料罐底出口处表面，擦拭面积 25cm2。取样方法同上。取样后将取样棉签放入 10ml 无菌生理盐水中，振摇洗涤制成供试液。按药典中微生物限度检查法检测。该验证重复做 3 次。微生物检验可接受标准:菌落数10CFU/棉签。b.最终淋洗水中微生物检验方法：取最后一道清洁后的溶液 100ml，经 0.22um 除菌过滤,用 10ml 无菌水洗脱，同时以冲洗用水做空白对照（排除生产用水的微生物的污染） ，按药典中微生物限
10、度检查法检测。该验证重复做 3 次。微生物检验可接受标准：菌落数10CFU/100ml。65.2.3.4 最终冲洗水中微粒数的检验:取样方法:用一个 25ml 比色管和一个清洁的小烧杯取冲洗水样,连续取样 3 次（比色管、小烧杯先用澄明度检查合格水洗净、在 250烘干1h） 。检查项目及合格指标：澄明度检查：按照 2000 版药典附录B 注射剂澄明度检查不得有肉眼所见的白点、白块、纤维等异物。微粒度检查：用智能微粒检测仪检测。根据中国药典 2000 版一部（附录 C）每次检测不溶性微粒 10um20 粒/ml，不溶性微粒 25um2粒/ml。该验证过程重复做 3 次。5.2.3.5 最终冲洗水
11、的水质量标准检验:检验项目与方法：每批生产结束后用注射用水冲洗三遍以上至出料水清澈，内壁无药液残留。用经清洁、干燥处理的三角锥瓶取最后一道清洗液，按 2000 版药典注射用水质量标准项下检查其最后冲洗水的水质，连续做三批。合格标准：符合 2000 版药典注射用水质量标准。5.2.4 一冷藏配料罐及一冷至浓配间管路、滤器的验证5.2.4.1 目检可靠性验证：检测项目操作程序测试标准实际情况表面性状用洁净棉签在设备和部件的 多处表面取样，用试管盛新 鲜注射用水洗脱棉签后对光 进行观察；应没有杂质 及油性物符合要求PH 用有效期内 PH 试纸检查部 件及设备多次，特别是内腔。PH 值与注 射用水相同
12、符合要求结论：目检机器内表面清洁合格。确认部门： 确认人： 日期：5.2.4.2 嗅检可靠性验证：检查结果：无任何异味。7检查人： 复核人： 日期：结论： 嗅检机器的表面清洁合格。确认部门： 确认人： 日期： 5.2.4.3 对最难清洗部位棉签取样的化学法检验药液残留物的验证： 可接受标准：残留物浓度应0.118ug/棉签。 验证次数第一次第二次第三次 结果(ug/棉签)0.0060.0030.006 检查人 复核人 检查日期 结论：一冷藏配料罐最难清洗部位无药液残留，达到清洗目的。 确认部门: 确认人: 日期: 5.2.4.4 对最终冲洗水化学法检验的药液残留物验证： 可接受标准：残留物浓度
13、应3.17510-3ug/ml。 验证次数第一次第二次第三次 验证结果(ug/ml)0.0000.0000.000 检查人 复核人 检查日期 结论：一冷藏配料罐冲洗水无药液残留，达到清洗目的。 确认部门: 确认人: 日期: 5.2.4.5 最难清洁部位微生物验证： 可接受标准: 菌落数10CFU/棉签。验证次数第一次第二次第三次结果000检查人复核人日期结论：最难清洁部位微生物检查合格，符合清洁要求。 确认部门: 确认人: 日期: 5.2.4.6 最终冲洗水微生物验证： 可接受标准: 菌落数10CFU/100ml。验证次数第一次第二次第三次8冲洗用水000冲洗后水000检查人复核人日期结论：最
14、终冲洗水微生物检查合格，符合清洁要求。 确认部门: 确认人: 日期: 5.2.4.7 最终冲洗水澄明度、微粒数的验证： 澄 明 度项目 次数合格不合格第一次合格- 第二次合格- 第三次 合格-检查人复核人日期微 粒 数 项目 次数不溶性微粒 10um不溶性微粒 25um 第一次3.70.0 第二次1.10.0 第三次2.20.2检查人复核人日期结论：澄明度和微粒数检查合格，符合清洁要求。 确认部门： 确认人： 日期： 5.2.4.8 最终冲洗水质量标准验证： 合格标准：符合 2000 版药典注射用水质量标准。 检验结果见附表。 确认部门: 确认人: 日期:5.2.5 浓配间配料罐及浓配至二冷管
15、路、滤器的验证5.2.5.1 目检可靠性验证：检测项目操作程序测试标准实际情况表面性状用洁净棉签在设备和部件的 多处表面取样，用试管盛新 鲜注射用水洗脱棉签后对光应没有杂质 及油性物符合要求9进行观察；PH 用有效期内 PH 试纸检查部 件及设备多次，特别是内腔。PH 值与注 射用水相同符合要求结论：目检机器内表面清洁合格。确认部门： 确认人： 日期：5.2.5.2 嗅检可靠性验证：检查结果：无任何异味。检查人： 复核人： 日期：结论： 嗅检机器的表面清洁合格。确认部门： 确认人： 日期： 5.2.5.3 对最难清洗部位棉签取样的化学法检验药液残留物的验证： 可接受标准：残留物浓度应0.118ug/棉签。 验证次数第一次第二次第三次 结果(ug/棉签)0.0070.0070.006 检查人 复核人 检查日期 结论
