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1、脓毒症免疫功能紊乱机制脓毒症免疫功能紊乱机制 及治疗对策及治疗对策 中国人民解放军第中国人民解放军第309医院重症医学科医院重症医学科 张玉想张玉想 机体的免疫系统及调节途经 Annual Review of Immunology, Volume 20 ，2002 (www.annualreviews.org) STRESS Physical stress Emotional stress Hypoglycemia Cold exposure Pain Sepsis Trauma Shock Surgery Immune effector cells Analysis of Cell Pop
2、ulations 树突状细胞 巨噬细胞 单核细胞 自然 杀伤细胞 Assay Methods Flow cytometry, immunohistochemistry Immune Function （Innate ） 先天性免疫 （Adaptive） T cells 获得性免疫 (CD4 and CD8) Tilting toward immunosuppression 免疫麻痹的概念免疫麻痹的概念 Proinflammatory Response Anti-Inflammatory Response Characteristic cytokines TNF IL-10 IL-6 IL-1r
3、a IL-8 sTNFr IL-17 IFN- IL-2 IL-1 TGF Innate immune function: phagocytosis, intracellular killing, antigen presentation Increased Decreased Adaptive immune cell types Th1, Th 17 Th2, Treg Pro-inflammatory Response Anti-inflammatory Response Time Simplified description of systemic pro- and anti-infla
4、mmatory immune responses over time after septic shock: Time matters! Anti-inflammatory interventions Immunostimulation interventions /Pro-inflammatory drugs ? 24-48 hours The anti-inflammatory surge is termed the compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS) In some patients, CARS is patho
5、logically exaggerated and prolonged (beyond 48 hours)Immunoparalysis Early mortality 20% Late Mortality 80% The Open Inflammation Journal, 2011, 4, (Suppl 1-M8) 67-73 Sepsis Trauma Burns Surgery Systemic temporary immunosupression mild severe Prevents inflammation induced damage homeostasis Impairs
6、antimicrobial defense High susceptibility to infections Drugs 临床表现临床表现 感染状态持续存在、感染病原不能有效清除、 对院内感染敏感。 频繁的无致病性（葡萄球菌、艰难梭状芽 孢杆菌）和多重耐药的细菌、病毒和真菌 病原体（不动杆菌属、假单胞菌属、念珠 菌属、肠球菌和巨细胞病毒）的感染 脓毒症可以看作是病原体 与宿主免疫反应之间的竞赛 Opportunistic infections in ICU patients CMV infection HSV infection Invasive aspergillosis Viral In
7、fections in Septic Shock (VISS-Trial) Crosslinks Between Inflammation and Immunosuppression Journal of Surgical Research -, 112 (2011) Thirty-one patients (51.7%) HSV-1 16 patients (26.7%) CMV 住院时间住院时间 呼吸机应用时间显著延长呼吸机应用时间显著延长 Journal of Surgical Research -, 112 (2011) Journal of Surgical Research -,
8、112 (2011) Cytomegalovirus Reactivation in Critically Ill Immunocompetent Patients JAMA, July 23/30, 2008Vol 300, No. 4 413 Relation of HSV shedding and outcome BALF (+) 99/308 ICU patients Linssen CFM. Intensive Care Med 2008;34:2202-2209 Hartemink KJ. Intensive Care Med 2003;29:2068-2071 Four ICU
9、patients without previous abnormal immune function 脓毒症时间愈长,T细胞和B细胞的缺失愈加 明显,大部分患者死于长期的低免疫状态期。 -新英格兰医学杂志 The New England Journal of Medicine 2003; 348: 138-150. 2003; 348: 138- 150. 免疫麻痹的发生机制免疫麻痹的发生机制 1.单核细胞分泌细胞因子减少 2.单核细胞人类白细胞抗原DR减少； 3.免疫应答反应类型的转变； 4.细胞凋亡 ：各种免疫活性细胞以及 胃肠道黏膜上皮细胞。 Clinical presentation
10、Sepsis SIRS SEPTIC SHOCK Biologic sequelae Monocyte activation Monocyte deactivation TNF- IL-1 IL-6 IL-8 PAF iNOS COX2 IL-1 ra IL-10 sTNFr-1/11 TGF- IL-4 PROINFLAMMATORY PROINFLAMMATORY ANTI-INFLAMMATORY ANTI-INFLAMMATORY + CELL HYPORESPONSIVENESS / IMMUNOPARALYSIS TNF- IL-1 IL-6 IL-8 PAF iNOS COX2
11、IL-1 ra IL-10 sTNFr-1/11 TGF- IL-4 SIRS Evolution Where can we look for markers of immunoparalysis? Immunoparalysis in the PICU A state of prolonged immunoparalysis was associated with increased relative risks for the development of adverse outcomes in children with MODS: The innate immune response
12、and death Ex-vivo TNF production in patients with sepsis Hall MW. Pediatric Research 2007;62:597-603 免疫麻痹的发生机制免疫麻痹的发生机制 1.单核细胞分泌细胞因子减少 2.单核细胞人类白细胞抗原DR减少； 3.免疫应答反应类型的转变； 4.细胞凋亡 ：各种免疫活性细胞以及 胃肠道黏膜上皮细胞。 单核细胞人类白细胞抗原单核细胞人类白细胞抗原DR （HLA-DR） HLA-DR是抗原呈递细胞处理抗原过程中 主要的参与分子。 单核细胞上HLADR表达水平20，才能 正常行使细胞免疫功能，而HLA-D
13、R低水平 表达常导致免疫抑制。 ADVANCES IN SEPSIS Vol 4 No 2 2005 Immune Effector Cells in Spleen Tissue JAMA, December 21, 2011-Vol 306, No. 23 2601 HLA-DR expression in patents with sepsis Monneret G. Intensive Care Med 2006;32:1175-1182 HLA-DR Quantification simple flow cytometry Monneret et al, Intensive Care
14、Med, 2006 Monocyte HLA-DR expression 16) HLA-DR of alveolar macrophages at days 2 or 3 Immunoparalysis was detected in 21 pts (40%) who were older and sicker. PAF, phospholipase A2, IL-1 and AM HLA-DR IL-10 免疫麻痹的发生机制免疫麻痹的发生机制 1单核细胞分泌细胞因子的不 平衡 （抗炎因子产生过多-促炎因子分泌过少） 2单核细胞人类白细胞抗原DR减少； 3免疫应答反应类型的转变； 4细胞凋亡
15、 ：各种免疫活性细胞以及胃肠 道黏膜上皮细胞。 Th1 TNF-a、IL-2、IFN-r CD4+T细胞活化细胞活化 漂移 Th2 IL-4 、IL-10 抑制性细胞因子抑制性细胞因子IL-4 、IL-10进一步增加进一步增加 细胞因子微环境的变化细胞因子微环境的变化 (IL-12IL-10), 决定决定CD4+T细胞的细胞的 功能性分化功能性分化 免疫麻痹的发生机制免疫麻痹的发生机制 1单核细胞分泌细胞因子的不 平衡 （抗炎因子产生过多-促炎因子分泌过少） 2单核细胞人类白细胞抗原DR减少； 3免疫应答反应类型的转变； 4细胞凋亡 ：各种免疫活性细胞以及胃肠 道黏膜上皮细胞。 细胞凋亡与细胞凋亡与免疫麻痹免疫麻痹 凋亡是基因控制的程序性细胞死亡。凋亡是基因控制的程
