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1、生物学标志物在ACS诊断和危险分层中应用进展生物学标志物在ACS诊断和危险分层中应用进展上海交通大学附属第六人民医院 心内科陆志刚上海交通大学附属第六人民医院 心内科陆志刚内容 急性冠状动脉综合征的定义急性冠状动脉综合征的定义 常见的心脏生物学标志物常见的心脏生物学标志物 高敏肌钙蛋白的应用新进展高敏肌钙蛋白的应用新进展冠状动脉粥样硬化性心脏病 定义：定义：冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，常常被称为“冠心病”。 世界卫生组织将冠心病分为5大类：世界卫生组织将冠心病分为5大类：-无症状心肌缺血（隐匿性冠心病）-心绞痛-心肌梗死-缺血
2、性心力衰竭（缺血性心脏病）- 猝死 临床分类：临床分类：稳定性冠心病急性冠状动脉综合征（ACS）泡沫 细胞脂纹轻度 病变动脉 瘤纤维 斑块复合病变 / 破裂动脉粥样硬化的进程Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.动脉粥样硬化的发展进程ACS临床分类ACS临床分类TNF-a IL-1b IL-6 sCD40L sICAM-1 sVCAM-1 SAA CRP PAI-1 Fib PAPP-A PIGF MPO IL-10 MCP-1BNP NT-ProBNP MRproANP：Mid- Regional pro-Atr
3、ial Natriuretic Peptide GDF-15（Growth Differentiation Factor- 15） ST-2 肾上腺髓质素 尿皮质激素 尿加压素 胰岛素样生长因子 Lipocalin 血小板反应素-1 MRproADM（Mid- Regional-pro- Adrenomedullin ） Copeptin纤维蛋白原 凝血酶 组织因子 血栓调节蛋白 纤溶酶原激活物抑制剂-1 组织型纤溶酶原激活物 D-Dimer GpIIb/IIIa受体 CD40配体 vWF P-选择素 循环内皮细胞单核细胞-血小板聚合物LDL-胆固醇 载脂蛋白B LDL微粒数 脂蛋白（a） 脂
4、蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2） II型分泌型磷脂酶A2（sPLA2-II） 氧化型LDL （oxLDL） 脂肪氧化酶（LO） 脂蛋白脂肪酶（LPL） 脂联素（adiponectin）有多少心脏标志物（包括危险因素）？有多少心脏标志物（包括危险因素）？乳酸脱氢酶活性及同工酶分析（LD,LD1LD5） 肌球蛋白轻链（MLC） 天门冬氨酸转氨酶（AST） CK CK-MB cTnT、cTnI 肌红蛋白 心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP） 碳酸酐酶III（CAIII） 缺血修饰白蛋白 非结合的游离脂肪酸 胆碱 谷胱甘肽过氧化物酶1 Nourins临床常见心血管疾病可选择的检测冠状动脉疾病的危险因
5、素检测临床常见心血管疾病可选择的检测冠状动脉疾病的危险因素检测 血脂组合血脂组合 常用的：总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）四项； 有条件的实验室可增加测定：载脂蛋白AI（ApoAl）、载脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白aLp（a）。 同型半胱氨酸（HCY）同型半胱氨酸（HCY） HCY反应性的增高是引起血管壁损伤的重要因素之一，它与心肌梗死和心绞痛的发生率和死亡增高有关。 超敏C反应蛋白（hs-CRP）超敏C反应蛋白（hs-CRP） hs-CRP是用高灵敏度的方法检测的血浆C反应蛋白水平，大量研究证实，hs-CRP可能是比LDL-C更有效的独立
6、的心血管疾病预测指标。临床常见心血管疾病可选择的检测心肌损伤和心肌梗死检测临床常见心血管疾病可选择的检测心肌损伤和心肌梗死检测 对于急诊胸部不适疑为心肌梗死的患者，目前临床多根据症状、心电图结合血液心肌损伤标志物：心肌肌钙蛋白（cTn）：心肌肌钙蛋白（cTn）：cTn是诊断心肌损伤、坏死时特异度和敏感度较高的生物标志物，在急性冠脉综合征（ACS）的危险分层中也有重要的临床应用价值，正取代CK-MB成为“金标准”。cTn特别有利于诊断迟到的心肌梗死和不稳定心绞痛（UAP）、心肌炎的一过性损伤。肌酸激酶MB同功酶（CK-MB）：肌酸激酶MB同功酶（CK-MB）：目前多用免疫抑制法测定CK-MB酶活
7、性，特异性差，干扰多，有条件的实验室建议测定CK-MB质量浓度。肌红蛋白（Mb/Myo）：肌红蛋白（Mb/Myo）：较好的早期标志物，该指标灵敏度高，峰值早，与心电图结合能提高心肌梗死早期诊断的有效率，是溶栓治疗中判断有无再灌注的较敏感而准确的指标。急性冠脉综合征的相关生物标志物AMI检出时间，灵敏度和特异性急性冠脉综合征的相关生物标志物AMI检出时间，灵敏度和特异性2 - 3 d7 - 14 d7 - 10 d1 - 2 d8 -12 h可检出时间可检出时间+灵敏度灵敏度4 6 h3 4 h3 4 h2 3 h1.5 2 h首次检出首次检出+总总CK+肌钙蛋白肌钙蛋白 T+肌钙蛋白肌钙蛋白
8、I+CK-MB+肌红蛋白肌红蛋白特异性特异性标志物标志物以上模式可能会根据个体不同而略有差异。据报道，有15%的患者TnT和CK-MB结果并不一致，这可能是检测时间的原因，但也可能是个体内和个体间的变异。AMI患者成功再灌注会加速心脏标记物释放。 与TIMI2级（中等再灌注）或TIMI* 0-1级（再灌注失败）相比，“洗脱”(释放之前阻塞在血管内的蛋白质）在TIMI 3级（完全再灌注）中发生更早*TIMI: Thrombolysis in Myocardial InfarctionFrench J and White H. Heart 2004;90:99 106.ACS 诊断过程中肌钙蛋白的
9、使用2007年ESC指南推荐诊断流程ACS 诊断过程中肌钙蛋白的使用2007年ESC指南推荐诊断流程就诊就诊询问病史询问病史心电图心电图生化检测生化检测危险分层危险分层诊断诊断治疗治疗胸闷，胸痛胸闷，胸痛怀疑ACS（急性冠脉综合症）怀疑ACS（急性冠脉综合症）ST/T段异常ST/T段异常心电图正常心电图正常Troponin阳性阳性Troponin 阴性阴性X2高危低危非ST段抬高心梗不稳定性心绞痛非ST段抬高心梗不稳定性心绞痛介入治疗非介入治疗介入治疗非介入治疗Europeon Heart Journal (2007)28,1598-1660持续ST段抬高持续ST段抬高ST段抬高心梗 （STE
10、MI）ST段抬高心梗 （STEMI）再灌注再灌注AMI第三版通用定义2012 ESC检验科/实验室的关注点AMI第三版通用定义2012 ESC检验科/实验室的关注点1.与心肌缺血患者临床表现一致的重要性2.肌钙蛋白仍是诊断心肌梗死首选的心脏生物标志物3.肌钙蛋白截断值: 99th百分位4.肌钙蛋白升高和/或下降的动态变化(入院和3-6 h 后复检)5.99th百分位URL的分析精度:10% (最佳)1 ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force et al. Thygesen K et al . JACC 2012;60(16):1591-98. 2 NACB 115(13) :e
11、352-5.1 ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force et al. Thygesen K et al . JACC 2012;60(16):1591-98. 2 NACB 115(13) :e352-5. 肌钙蛋白升高是心肌损伤的标志，不仅是MI(临床诊断）的标志肌钙蛋白升高是心肌损伤的标志，不仅是MI(临床诊断）的标志 临床评估和实验室检查的结合对AMI诊断至关重要的临床评估和实验室检查的结合对AMI诊断至关重要的 对AMI的重新定义不包括“hs”或“us”的定义对AMI的重新定义不包括“hs”或“us”的定义2015年ESC NSTEMI:可疑ACS患者的初始评价2015
12、年ESC NSTEMI:可疑ACS患者的初始评价临床为什么需要临床为什么需要 “高敏感肌钙蛋白高敏感肌钙蛋白”？高敏肌钙蛋白高敏肌钙蛋白(hscTn)定义定义hscTn用高敏感方法测定用高敏感方法测定cTn美国美国FDA曾与心脏、检验、急诊等领域专家及厂商共同讨论曾与心脏、检验、急诊等领域专家及厂商共同讨论hscTn判定标准，判定标准，Apple方案得到认可：方案得到认可：中国专家共识建议：中国专家共识建议：hscTn应该能够在应该能够在50%以上表面健康人群中检测到以上表面健康人群中检测到cTn，参考范围上限第，参考范围上限第99百分位值检测变异度应百分位值检测变异度应10%高敏肌钙蛋白在早
13、期诊断MI 时的应用高敏肌钙蛋白在早期诊断MI 时的应用中华检验医学杂志2010;33(9)http:/www.ppthi-这一段临床要关注！这一段临床要关注！高敏肌钙蛋白检测范围更宽高敏肌钙蛋白检测范围更宽 cTn是最敏感和特异的NSTE-ACS诊断标志物。较敏感肌钙蛋白和高敏肌钙蛋白检测阴性，MI 的阴性预测价值分别达95%和超过99%。 cTn是ACS诊断及危险分层的关键因素心脏高特异性、心肌中高浓度、高的血中释放量及与心肌损伤程度成比例的快速释放，且不贵及快速检测方便。 Hs-cTn的出现将进一步增加NSTEMI的提早诊断。 Hs-cTn检测不仅引起急性心脏损伤血中检测比例的增加，也会
14、造成健康人群中检出比例的增加。所以，临床通过连续监测、动态观察就可诊断MI。 快速升高通常与MI，心肌炎及少见的分析误差因素有关，而慢性升高一般与肾功能衰竭和有些HF患者相关。 支持第99百分位值作为诊断心肌损伤的参考值上限hs-cTn在ACS中的筛查流程hs-cTn在ACS中的筛查流程急性胸痛疼痛6小时疼痛6小时疼痛正常值上限肌钙蛋白正常值上限变化量 正常值上限变化量 正常值上限hscTn检测的临床优势检测的临床优势1与常规cTn检测相比：与常规cTn检测相比：hs-cTn对于AMI有hs-cTn对于AMI有更高的阴性预测价值更高的阴性预测价值hs-cTn减少了“肌钙蛋白盲区”，使得AMI能
15、hs-cTn减少了“肌钙蛋白盲区”，使得AMI能更早的被诊断更早的被诊断hs-cTn导致了I型心肌梗死（自发性心肌梗死）诊断率的显著增加（hs-cTn导致了I型心肌梗死（自发性心肌梗死）诊断率的显著增加（绝对增加4%绝对增加4%、相对增加20%），不稳定型心绞痛诊断相应地降低、相对增加20%），不稳定型心绞痛诊断相应地降低hs-cTn导致II型心肌梗死（继发性心肌梗死）的诊断率增加了hs-cTn导致II型心肌梗死（继发性心肌梗死）的诊断率增加了2倍2倍hscTn检测的临床优势检测的临床优势2Hs-cTn可被用作评估心肌损伤的定量指标（即HHs-cTn可被用作评估心肌损伤的定量指标（即Hs-cT
16、n水平越高，心肌梗死的可能越大s-cTn水平越高，心肌梗死的可能越大）Hs-cTn水平超过正常上限的5倍以上时，I型心肌梗死的阳性预测值超过90%Hs-cTn水平超过正常上限的5倍以上时，I型心肌梗死的阳性预测值超过90%Hs-cTn水平升高但不超过正常上限的3倍时，I型心肌梗死的阳性预测值仅为50%-60%，此时需要考虑其他疾病的可能Hs-cTn水平升高但不超过正常上限的3倍时，I型心肌梗死的阳性预测值仅为50%-60%，此时需要考虑其他疾病的可能健康人群的Hs-cTn水平通常都在正常范围内健康人群的Hs-cTn水平通常都在正常范围内Hs-cTn的升降有助于鉴别急性或慢性心肌损伤（Hs-cTn的升降有助于鉴别急性或慢性心肌损伤（变化越大，AMI的可能越高变化越大，AMI的可能越高）hscTn诊断或排除急
