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1、注射用炎琥宁（化学药品注射用炎琥宁（化学药品 6 6 类）申报资料目录类）申报资料目录第一部分第一部分 综述资料综述资料1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对研究结果的总结及评价。5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6、包装、标签设计样稿。第二部分第二部分 药学研究资料药学研究资料7、药学研究资料综述。8、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10、质量研究工作的试验资料及文献资料。11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。12、样品的检验报告书。13、辅料的来源及质量标准。14、药物稳定性研究的试验资料及文献资
2、料。15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。第三部分第三部分 药理毒理研究资料药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性） 、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。第四部分第四部分 临床研究资料临床研究资料28、国内外相关的临床研究资料综述。药品名称中文名： 注射用炎琥宁英文名： Potassium Sodium Pehydroandroandrographolide Succinatefor Injection汉语拼音：Zhusheyong Yanhuning本品主要成份为炎
3、琥宁，化学名称为：14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐。其结构式为：OCH3CH2OOOOCH3OOOOONa+K+H2O.分子式： C28H34KNaO10H2O分子量： 610.68注射用炎琥宁注册申报证明性文件注射用炎琥宁属已有国家标准药品，本次申请的注册分类为化学药第 6 类，我公司为药品生产企业，现提供以下证明性文件：1、我公司营业执照 、 药品生产许可证 、 药品生产质量管理规范认证证书复印件；2、与本品直接接触的药品包装材料和容器注册证复印件；3、对他人专利权不构成侵权的保证书。保证书炎琥宁原料及其制剂是-公司研制的已有国家标准药物，经检索，本申
4、请中药物、处方、工艺等，对他人的专利不构成侵权。本申请人对可能的侵权后果负责。-药业有限公司2003 年 12月注射用炎琥宁立题目的与依据注射用炎琥宁立题目的与依据一一. .研制目的和注册分类研制目的和注册分类穿心莲内酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata Nees 中提取到的二萜内酯类化合物,是中药穿心莲的主要有效成份之一,具有清热解毒、凉血消肿等功能。现代药理学研究表明,穿心莲内酯及其衍生物(如脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯、穿琥宁注射液等)具有消炎抗菌、抗病毒感染、抗肿瘤、抗心血管疾病、免疫刺激、保肝利胆及抗生育等功能。(1)我公
5、司所研制的注射用炎琥宁(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐),已有同类产品上市。按照药品注册管理办法的规定，该药属化药 6 类。二.炎琥宁的临床应用情况1.穿心莲抗癌的体外实验(2)实验证明穿心莲提取物在低浓度下(5ug/ml)只对 SW620 表现出一些增殖抑制作用(约 28%),而在高浓度下(500ug/ml)对 HepG2(人体肝癌细胞株)的增殖抑制作用特别强烈,高于 90%。对人体肠腺细胞株 SW620、LS180、和 HT129 的增殖抑制率分别为 40%、34%和 48%。2. 对机体免疫功能的影响(3)：穿心莲水煎剂在体外能提高人体白细胞吞噬金黄色葡萄球菌的能力。口服穿心莲能使肿瘤病
6、人及其它病人或健康人对旧结核菌素所致的皮肤延缓型超敏反应增强。3.穿心莲提取物对心血管系统作用的临床实验(4)临床实验中研究了穿心莲提取物对 63 例心脑血管疾病患者服药后 3 小时或一周的临床观察,发现穿心莲对 1 及 5 分钟血小板聚集率均有明显抑制作用,且随用药时间延长(1 周后)疗效更显著。通过 20 名志愿者服药前后血浆及血小板 5-羟色胺测定,证明穿心莲能显著抑制血小板释放 5-羟色胺.透射电镜观察到无论体外用药还是服药,穿心莲均能明显抑制 ADP 诱导的血小板管导系统扩张及颗粒释放。4.炎琥宁治疗小儿急性上呼吸道感染 154 例（5）本次实验共选急性上呼吸道感染病例 300 例，
7、其中治疗组（炎琥宁粉针剂）154 例，对照组（病毒唑注射液）146 例。治疗 3 天后的结果如下：治疗组痊愈 70 例（45.5%） ，显效 45 例（29.2%） ，有效 34 例（22.1%） ，无效 5 例（3.3%） ，总有效率 78.8%；对照组痊愈率 38 例（26.0%） ，显效 32 例（21.9%） ，有效 45 例（30.8%） ，无效 31 例（21.1%） ，总有效率 78.8%。治疗组疗效明显优于对照组。5.炎琥宁注射液治疗小儿肺炎 56 例疗效观察（6）将 106 例住院病人随机分为治疗组 56 例,对照组 50 例(青霉素和氧哌嗪青霉素)。治疗组中治愈 45 例(
8、80.4%);好转 11 例(19.6%);总有效率 100%。对照组中治愈 39 例(78%);好转 11 例(22%);总有效率 100%。观察 4 项指标两组有显著差异,结果如表 1 所示.表明炎琥宁治疗小儿肺炎在退热、止咳、肺部罗音消失、X 线片炎症吸收方面优于对照组。表 1 主要观察指标比较组别退热(D)止咳(D)罗音消失(D)X 片炎症吸收(D)治疗组3.510.276.710.396.140.297.430.70对照组5.400.355.650.688.370.569.300.226.炎琥宁冻干粉佐治婴幼儿轮状病毒性腹泻疗效观察(7)将患儿随机分为观察组 120 例(炎琥宁冻干粉
9、),对照组 100 例(葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液)。结果发现观察组用药后平均退烧时间(1.500.11)天;平均腹泻停止时间(2.15 0.11)天。对照组平均退烧时间(2.200.31)天;平均腹泻停止时间(3.500.18)天。两组比较有明显的差异。 三.炎琥宁的市场分析炎琥宁为中药穿心莲的提取物，其主要成分是穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，成盐完全，保证了产品的纯度和溶解度。具有抗病毒、抗菌双重功效，并且临床应用未发现明显毒副作用。其适应症广泛，发病人群广，市场容量大。目前国内仅有重庆药友制药有限公司独家生产，其零售价格为 0.2g*1 支/ 38.67 元。我公司研制的该品主要为炎
10、琥宁原料和炎琥宁冻干粉针剂，在一定程度上引进了市场竞争机制，满足了市场的进一步需求，降低了人民的用药负担。参考文献:1刘新建，等.穿心莲内酯及其衍生物的药理研究进展.中药材.2003，26（2）：135-138.1. 李玉祥,等.中草药抗癌的体外试验.中国医科大学学报.1999,30(1):37-42.2. 彭光勇,等.莲必治注射液(穿心莲内酯)对免疫功能的调节作用.中国中药杂志.27.2.2002 年 2 月.3. 王建升,等.穿心莲药理研究最新进展.国外医学中医中药分册.1998.20.6.4. 庞金敏.炎琥宁治疗小儿急性上呼吸道感染 154 例.中原医刊.30.6.2003 年 3 月.
11、5. 李家才,等.炎琥宁注射液治疗小儿肺炎 56 例疗效观察.中国厂矿医学.2003,16(1):66-676. 孙彦启,等.炎琥宁冻干粉佐治婴幼儿轮状病毒性腹泻疗效观察.山东医药.2003,43(9):45-46主要研究结果的总结与评价注射用炎琥宁在我国已有生产，现其质量标准已上升为国家标准，我公司立项进行了该药的研制，先后进行了处方工艺研究、质量研究、临床前药理毒理研究等，现将主要研究结果总结如下：一、药学研究：1、处方工艺研究：本品为冻干针剂，参考注射用炎琥宁国家标准 WS-10001-（HD-0043）-2002，确定本品处方为：40mg 规格： 120mg 规格炎琥宁 40g 炎琥宁
12、 120g注射用水 适量 注射用水 适量1000 瓶 1000 瓶经影响因素考察，表明本品 pH 值在 6.0-8.0 范围内，经冷冻干燥后所得产品在高温（40和 60）和强光照射（照度4500Lx）的条件下放置 10 天，并于 5 天、10 天取样测定，其各项指标与 0 天比较均无明显差异。2、质量研究：参照国家药品标准第一册（化学药品地方标准上升为国家标准）炎琥宁的质量标准WS- 10001-(HD-0043)-2002及中国药典 2000 年版二部对本品进行了理化性质、鉴别、检查及含量测定等项试验。结果表明，三批样品均能符合该质量标准要求，为更好地控制产品质量，将原标准中热源检查修订为细
13、菌内毒素检查。3、稳定性试验：对自制三批样品进行了稳定性研究，考察了本品在上市包装条件下加速、长期稳定性，主要考察项目为外观性状、溶液的澄清度与颜色、酸碱度、澄明度、有关物质和含量，结果表明本品加速试验 6 个月，长期试验 6 个月的各项指标与 0 时间比较均无明显变化，此项工作仍在继续中。二、临床前药理毒理研究：1、药理学炎琥宁系穿心莲提取物经酯化、脱水、成盐精制而成。能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体肾上腺皮质功能，促进 ACTH 释放，增加垂体前叶中 ACTH 的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。动物实验有抗早、中孕作用。2
14、、毒理学（1）急、慢性毒性：静注和腹腔注射 LD50分别为60020mg/kg 和 67530mg/kg。给大鼠腹腔注射本品，剂量分别为 36 和 84mg/kg，每日一次，连续 10 日，结果在上述剂量下本品对动物生长、食欲、毛色、活动、肝肾功及主要脏器病检等均无明显影响。（2）过敏性试验、溶血性试验、血管刺激性试验及肌肉刺激性试验结果表明，本品无致敏性、无溶血性、对血管及肌肉仅有轻度刺激性。综上所述，我公司研制的注射用炎琥宁处方工艺可行，质量可控，稳定性良好，基本达到临床用药标准。注射用炎琥宁说明书样稿注射用炎琥宁说明书样稿【药品名称】通用名：注射用炎琥宁英文名：Potassium Sod
15、ium Pehydroandroandrographolide Succinate for Injection汉语拼音：Zhusheyong Yanhuning本品主要成份为炎琥宁，化学名称为：14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐。其结构式为:分子式：C28H34KNaO10H2O分子量：610.68【性状】本品为白色或微黄色粉末或块状物。【药理毒理】1药理本品能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体肾上腺皮质功能，促进 ACTH 释放，增加垂体前叶中 ACTH 的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。动物
16、实验有抗早、中孕作用。2毒理本品静注和腹腔注射 LD50分别为 60020 mg/kg 和 67530 mg/kg。给大白鼠腹腔注射本品，剂量分别为 36 和 84mg/kg,每日一次，连续 10 日，结果在上述剂量下本品对动物生长、食欲、毛色、活动、肝肾功及主要脏器病检等均无明显影响，是安全的。【适应症】OCH3CH2OOOO CH3 OOOOONa+K+H2O.适用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。【用法用量】1、肌肉注射。一次 40-80mg，一日 1-2 次。2、静脉滴注。用 5%葡萄糖注射液或 5%葡萄糖氯化钠注射液稀释后滴注。一日 0.16-0.4g，一日 1-2 次。小儿酌减或遵医嘱。临用前，加灭菌注射用水适量使溶解。【不良反应】偶见皮疹等过敏反应。【禁忌】1对本品过
