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1、38 指南 中国肝脏病杂志（电子版）2011 年 第 3 卷 第 2 期慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家委员会干扰素（IFN-）、核苷（酸）类似物（NUC）抗病毒单药治疗是目前慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的主要治疗策略，且CHB患者远期预后经抗病毒治疗后获得了显著改善1-3。然而单药治疗应答率较低，多数患者需长期用药，停药后维持应答率较低，长期治疗耐药变异率较高，限制了CHB患者单药治疗的临床应用。在抗病毒单药治疗基础上，为进一步优化CHB抗病毒治疗应答，不同作用机制、耐药位点不重叠的NUC药物进行联合抗病毒治疗是一个重要的选择
2、。CHB联合抗病毒治疗研究已取得进展，积累了较为丰富的证据。为了推动和规范CHB的联合抗病毒治疗策略，中华实验和临床感染病杂志（电子版）、中国肝脏病杂志（电子版）、Infection International（electronic edition）编辑部组织国内部分专家对CHB联合抗病毒治疗的相关临床证据进行整理分析，形成了慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识。应该看到，CHB联合抗病毒治疗的临床证据目前还不充分，本共识不能回答CHB联合抗病毒治疗中所能遇到的全部问题。随着CHB联合抗病毒治疗临床实践的不断发展和证据的不断累积，专家委员会将对本共识进行适时的修订。1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗
3、的策略1.1 单药治疗的局限性 现有CHB治疗指南主要是IFN-或NUC单药治疗的策略推荐，虽然取得了显著的疗效，远期临床预后也取得了显著的改善，但单药治疗策略存在较多的局限性。1.1.1 慢性乙型肝炎患者单药治疗应答率较低 在HBeAg（）CHB患者中，1年的病毒学应答率（HBV DNA低于检测下限）在聚乙二醇化干扰素（PegIFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）及替诺福韦酯（TDF）治疗中分别为25%、36%40%、21%、67%、60%和74%。普通IFN-和PegIFN治疗者的HBeAg血清转换率约为30%，而NUC药物治疗者大约为2
4、0%，HBeAg血清学转换率随NUC药物治疗时间的延长而提高，但会受到耐药发生的影响。治疗1年时HBsAg阴转率在PegIFN、LAM、ADV、ETV、LdT和TDF分别为3%4%、1%、0、2%、0和3%。HBeAg（）的CHB患者中，1年的病毒学应答率（HBV DNA低于检测下限）在PegIFN、LAM、ADV、ETV、LdT和TDF治疗中分别为67%、72%、51%、90%、88%和91%。治疗1年时HBsAg阴转率在PegIFN为3%，而在LAM、ADV、ETV、LdT和TDF治疗均为0。1.1.2 慢性乙型肝炎患者单药治疗多数情况下需长期用药 新近发表的慢性乙型肝炎防治指南2010年
5、修订版对CHB患者应用NUC单药治疗的停药标准进行了更新4。对于HBeAg（）CHB患者，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且仍保持不变、且总疗程至少已达2年，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。而对于HBeAg（）CHB患者则规定：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，39 指南中国肝脏病杂志（电子版）2011 年 第 3 卷 第 2 期可以延长疗程。提示大多数CHB患
6、者单药治疗的疗程目前尚难以最终确定。1.1.3 慢性乙型肝炎患者单药治疗停药后维持应答率较低 IFN-治疗后HBeAg消失的患者在停药后48年的随访中，约80%90%患者可维持持久应答，但其中大多数患者的HBV DNA仍为阳性5-12。欧美国家HBeAg消失的患者，停药5年内的HBsAg延迟清除率为12%65%，但HBsAg延迟清除在中国患者中却较为少见5-12。与HBeAg（）患者相反，HBeAg（）CHB患者停止IFN-治疗后复发频繁，持续应答率较低，只有15%30%13-16。欧美国家应用LAM治疗HBeAg（）CHB，停药随访37个月（546个月），77%发生HBeAg血清学转换的患者
7、持续应答，且有20%出现HBsAg血清学转换17。而亚洲患者停药后持久率较低（50%60%）18-20。HBeAg（）CHB患者LAM治疗1年病毒抑制的持久性低于10%。ETV治疗48周HBeAg消失和血清HBV DNA低于检测下限的74例HBeAg（）CHB患者中，停止治疗24周后持续血清HBV DNA低于检测下限的水平、ALT正常化、HBeAg血清转换分别为39%、79%和77%21。而治疗48周时达到血清HBV DNA低于检测下限并停止治疗的257例HBeAg（）患者中，只有7例（3%）在停止治疗后24周血清HBV DNA可保持低于检测下限的水平22。1.1.4 慢性乙型肝炎患者单药长期
8、治疗耐药变异率较高 LAM治疗15年的累计基因耐药发生率分别为24%、38%、49%、67%、70%。ADV治疗14年的基因耐药率为0、3%、11%、29%，其耐药变异较LAM出现缓慢，但随着用药时间的延长，耐药发生率亦明显增加。LdT治疗2年时的基因耐药率高达17%，与LAM无显著差异。ETV治疗5年的基因耐药发生率为1.2%23,24，低于其他NUC的耐药比率，但这一数据来自初始应答较好的患者亚组，数据存在偏倚25。由于临床研究方案设计的原因，临床上无TDF耐药相关数据。1.2 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的定义 同时或先后应用两种或两种以上的药物进行CHB抗病毒治疗的策略称为CHB的联合治
9、疗（combination therapy）。国内外已经上市的常规IFN-、PegIFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDF、恩曲他滨（ETB）及其与TDF的合剂特鲁瓦达（Truvada）等中的任何两种或两种以上药物同时或先后应用，都属于联合抗病毒治疗的范畴。因为CHB抗病毒药物联合免疫调节剂如胸腺素1，以及联合保肝、降酶、抗感染、抗纤维化药物的治疗策略目前尚缺乏高等级的循证医学证据，本共识并未涉及这部分内容，但值得在临床上进行研究和探索。1.3 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的方法 在CHB抗病毒治疗的单药治疗策略中，抗病毒治疗药物分为两大类：IFN和NUC。CHB联合抗病毒治疗的方法主要包
10、括IFN-联合NUC，以及不同NUC之间的联合。前者主要是基于两种治疗机制不同的药物联合使用可能提高抗病毒治疗的疗效，后者主要是利用耐药位点不重叠的NUC之间协同治疗不同的病毒群。1.4 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的类型 在CHB抗病毒治疗过程中，根据具体情况任何时候都可以考虑联合治疗的策略。根据目前有限的临床证据，联合治疗主要包括3种类型：初始联合（de novo combination therapy）、优化联合（optimized combination therapy）和挽救治疗联合（rescue combination therapy），见图1。图 1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的类
11、型40 指南 中国肝脏病杂志（电子版）2011 年 第 3 卷 第 2 期1.5 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的意义1.5.1 联合治疗可提高初始治疗的疗效 由于IFN-与NUC的抗病毒治疗机制不同，这两大类的药物的联合在理论上是一种合理的选择，国内外也进行了较多的临床研究。以PegIFN-2a 135 g治疗HBeAg（）CHB患者12周，对HBV DNA低于检测下限并实现HBeAg转阴的患者随机分为两组，一组联合LAM治疗12周后继续PegIFN-2a单药治疗并完成52周疗程，另一组单用PegIFN-2a治疗并完成52周疗程。治疗结束时联合治疗组与单药治疗组相比，HBV DNA低于检测下限的
12、比率、HBeAg血清学转换率、HBsAg低于检测下限的比率及ALT复常率可显著提高26。PegIFN-2b联合LAM治疗HBeAg（）CHB患者前瞻性随访，治疗结束后随访5年时的HBeAg血清转换率联合治疗组显著高于单药治疗组，HBeAg血清学转换率由治疗结束时的37%提高到随访结束时的60%，表明PegIFN-2b联合LAM可提高治疗结束后的维持应答率27。PegIFN-2b联合ADV治疗48周前后的血清HBV DNA、肝内总HBV DNA和肝内ccc DNA下降值均显著优于单药治疗组。失代偿期肝硬化患者的不同NUC联合治疗也取得了进展。与LAM单药治疗组相比，LAM联合ADV治疗失代偿期肝
13、硬化患者，其HBV DNA低于检测下限的比率、Child-Pugh评分下降的中位数、2年生存率等均显著优于单药治疗组。1.5.2 联合治疗可预防或延缓核苷（酸）类似物耐药变异 临床治疗证据表明，无论是IFN-与NUC，还是不同NUC之间的联合均有助于预防或延缓NUC耐药变异的发生。联合应用IFN-或ADV可显著降低LAM耐药发生率28,29。1.5.3 耐药变异出现后联合治疗可预防多重耐药变异的出现 研究表明LAM耐药变异出现后，无论换用ETV还是ADV单药治疗，出现多耐药变异的风险均显著高于加用ADV联合治疗30,31。因此对NUC治疗中耐药变异处理的策略均推荐加用无交叉耐药的第二种药物进行
14、挽救治疗。1.6 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的局限性1.6.1 疗效的改善程度有待于进一步提高 CHB的抗病毒治疗非常复杂，即使采用联合治疗的策略，也不能期望在短期内完全清除病毒，达到治愈的目的。因此，CHB联合治疗的策略存在一定的局限性。1.6.2 药物之间的相互作用与安全性 各种药物的代谢在体内存在相互影响的可能性。因此，不同药物之间的联合，可能会涉及到体内药物之间的相互作用，从而产生安全性的顾虑。因此，在关注抗病毒治疗的疗效应答之外，还要关注联合抗病毒治疗的安全性。1.6.3 药物经济学 如果使用两种或两种以上的药物，费用的增加是显而易见的。因此，必须对每种联合治疗方案的药物经济学进行系
15、统评价，以确立各种联合抗病毒治疗方案的药物经济学价值。2 慢性乙型肝炎联合治疗方案2.1 慢性乙型肝炎的初始联合治疗 由于临床证据相对不足，是否所有的CHB患者都应采取初始联合治疗的策略，还存在不同的意见和争论。但根据患者疾病进展的程度和临床特点，对部分患者采用初始联合治疗的策略，已积累了丰富的临床证据。2.1.1 适应证 基线HBV DNA较高的患者（ 8 log10拷贝/ml）和失代偿期肝硬化患者，可推荐初始联合治疗的策略。多项研究表明，高病毒载量的CHB患者应用LdT或LAM等单药治疗时HBV DNA低于检测下限的比率较低且耐药变异发生率较高29,32；而初始联合治疗可提高疗效、降低耐药
16、率33。基线HBV DNA较高的患者应推荐初始联合治疗或强效抗病毒药物（ETV或TDF）单药治疗。已进展为失代偿期肝硬化的患者，需终生应用NUC抗病毒治疗，为降低耐药风险，推荐ETV、TDF单药治疗或无交叉耐药的NUC联合治疗策略28,34。2.1.2 药物选择 不同NUC药物的联合治疗，主要原则是选择耐药位点不重叠的药物进行联合治疗。一项LdT、LAM及两者联合治疗的期临床研究表明，上述两种药物联合无助于提高HBV 41 指南中国肝脏病杂志（电子版）2011 年 第 3 卷 第 2 期DNA抑制水平、HBeAg转换（或消失）率及降低HBV反跳发生率35；因此不建议应用存在交叉耐药的NUC进行联合治疗。根据这一原则，对于NUC之间的初始联合治疗方案推荐以下药物组合：LAMADV或LdTADV。IFN-联合NUC对于提
