淋巴瘤病理进展

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1、淋巴瘤病理诊断进展周晓军 南京军区南京总医院男性男性女性女性病例数病例数/10/10万人口万人口年年qq 从从19731973年至年至9090年代末，美国年代末，美国NHLNHL以每年以每年34%34%的速度逐年稳步增长的速度逐年稳步增长 qq 据据WHOWHO统计，淋巴瘤发病率年增长率为统计，淋巴瘤发病率年增长率为7.57.5，是目前发病率增长最，是目前发病率增长最 快的恶性肿瘤之一快的恶性肿瘤之一OncogeneOncogene, 2004, 23, 65246534, 2004, 23, 65246534恶性淋巴瘤发病率逐年提高恶性淋巴瘤发病率逐年提高NHLNHL发病情况发病情况恶性淋巴

2、瘤在发达国家占全部恶性肿瘤排第7位；发 展中国家第9位，世界总的排序第9位,绝大部分为 NHL。2003年美国恶性淋巴瘤新发病人7600人，男性多于 女性, 发病率高于白血病。中国恶性淋巴瘤占全部恶性肿瘤第11位，与白血病 相当。中国NHL特点：高度恶性比例高、T细胞类型多。一、淋巴瘤病理分类的变化nWHO肿瘤新分类（2000年 IARC出版）n世界各国著名病理、肿瘤、 遗传学家共同制定n包括发病率、临床特点、分 类、诊断标准、基因遗传学 改变等n权威性；病理及肿瘤诊断及 治疗标准化n已出版神经、消化、淋巴造 血、软组织和骨、乳腺和女 生殖等，预计2006年出齐一、淋巴瘤病理分类的变化nRap

3、paport 1966nKiel/Lennert 1974nLukes/Collins 1974nWHO 1976n工作分类 1982nREAL 分类 1994nWHO - 2000一、淋巴瘤病理分类的变化一、淋巴瘤病理分类的变化n总趋势：u简化，易于操作；u按细胞系分类（淋巴细胞、组织细胞与树 突状细胞、肥大细胞）；u以往分类主要根据瘤细胞的形态学表现， 新分类充分考虑到形态学、免疫类型及遗 传学特点；u重复性更强，也有更好的临床相关性（病 程发展，预后，疗效）；一、淋巴瘤病理分类的变化n总趋势：u定义肿瘤时重在强调部位相同细胞类型的肿瘤在不同部位行为不同 ： -大细胞间变淋巴瘤(皮肤vs系

4、统性) -边缘带B细胞淋巴瘤(结外vs结内) 皮肤和肺脏的鳞癌，生物学行为及临床表现 不同u淋巴瘤与淋巴细胞白血病-同一疾病的不 同发展阶段二、Hodgkin淋巴瘤u结节性淋巴细胞优势型u经典型：t结节硬化性；混合细胞性；t富于淋巴细胞性；淋巴细胞减少性霍奇金氏淋巴瘤:术语和定义l曾被称做“霍奇金氏病”。 新的WHO分类建议用：霍奇金氏淋巴瘤 （更明确表明是一类独立的淋巴瘤。l定义：是一种淋巴瘤，其特征为在适宜 的细胞环境（反应性的细胞成分）中有 RS细胞及其变异型细胞。霍奇金氏淋巴瘤：发病率i高加索人种：-占所有淋巴瘤的40% -峰值2030岁和60岁年龄组-结节硬化型最常见（75%）-嗜酸

5、性白细胞和中性白细胞i东方人种和不发达国家：-占所有淋巴瘤的10%-结节硬化型最常见结节性LPHL: 临床表现i常为年轻病人i多为孤立性肿大的淋巴结而不是融合的结节i最常累及表浅的淋巴结（颈部、腹股沟、腋 下）， 几乎从不累及纵隔i就诊时多为 I 期结节性LPHL: 临床表现i复发常见（25-36%），并常延迟至多年以 后（有时 超过15年 复发的病变保持相同的组织学iI期病变，预后极好；存活曲线几乎与正常人群相同（有些甚至只经切除治疗）i晚期病变（III-IV期）：罕见，但多数在1- 2年内死于本病结节性LPHL: 临床治疗i最佳治疗方案还有待产生i可能应与经典的霍奇金氏淋巴瘤的治疗有所不同

6、i外科切除是重要的i对于I期病变是否要用放疗还无定论即使放疗，可能局部放疗合适结节性LPHL: 可能的合并症i伴随有弥漫性大细胞性B-细胞淋巴瘤 成片的大细胞，常有分叶核 惊人的良好预后至少在部分病例表现有淋巴和组织细胞的过度增生而不是伴随有进行性的淋巴瘤i偶尔，外周T细胞淋巴瘤可能伴随发生结节性LPHL: 病理i淋巴结结构 常全部消失 但可有一圈周边未被累及的淋巴结组织（可见反应性滤泡）i特征性的淋巴结 大、圆形、深染 密集成堆或分离 因组织细胞的存在，可表现为斑纹状 可有组织细胞的环结节性LPHL: 病理肿瘤细胞 淋巴细胞和组织细胞（L 偶尔时长时消n通常发现时已晚期 (III/IV);

7、常见外周血及骨 髓累及n不治疗病人可存活多年n增殖分数低: 常不能治愈 治疗中反复复发n以往多数治疗常不改变最终结局，部分病例 可随访观察滤泡性淋巴瘤 （follicular lymphoma, FL）n美国约占成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占低度 恶性淋巴瘤的比例可高达70%。FL的发病率在 欧洲、亚洲及不发达国家要低一些。n平均年龄59岁，男：女为1：1.7，20岁以下的 人罕见。儿童病例多数是男性。n淋巴结无痛性逐渐增大（颈、腹股沟、腋窝）n脾脏，骨髓，外周血和口咽环常累及n胃肠道、皮肤和软组织也可累及滤泡性淋巴瘤 （follicular lymphoma, FL）n多数FL以滤泡结构为主

8、。由中心细胞（ 有裂FCC）及中心母细胞（无裂FCC） 组成。n瘤细胞通常表达sIg+（M+/-G）及 B细胞 相关抗原（CD19，CD20，CD22， CD79a）bcl-2+，bcl-6+，CD10+， FDC+，CD5-，CD23-，CD43-， cyclinD1-滤泡性淋巴瘤 （follicular lymphoma, FL）n大多数病例有Bcl-2表达，皮肤FLBcl-2常 常阴性。其强度从FL1级的近100%到 FL3级的75%。Bcl-2仅在鉴别肿瘤性和 反应性滤泡方面有用。n遗传学 t(14;18) (q32;q21)最常见，占70 95%的病例，影响到Bcl-2基因重排。 很

9、少的病例存在t(2;18) (p12;q21)等。Bcl-2Bcl-2FL形态学分级n按肿瘤性滤泡多少分为：滤泡为主（滤泡75%）滤泡和弥漫（滤泡25-75%）弥漫为主（滤泡25%）FL形态学分级n按肿瘤性滤泡内CB数目分级(Mann 14）(p13;q32 ）淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤 （Nodal Marginal Zone Lymphoma ）n起自淋巴结边缘区B细胞n肿瘤由边缘区/单核细胞样B细胞组成NMZL临床特点n中老年人，中位年龄58岁n男：女=1：1.5n局部或全身淋巴结肿大n约1/3结外累及n80%患者临床-期n5年生存率57%NMZL形态学n组织结构：边缘区/滤泡旁生长n肿瘤

10、细胞：边缘区细胞，单核细胞样B细 胞（常为主要细胞成分）NMZL免疫表型和遗传学特征n免疫表型：IgM、IgA，IgG ，单一型轻链（克隆性轻链）。CD20 ，CD79a ，CD5，CD10，CD23 ，CD43，CD11c（弱）。瘤 细胞表达边缘带细胞相关抗原CD21和 CD35。n遗传学特征：第3号染色体三倍体可见于6 的病例，t(11;18)(q21;q21)见于2550 病例。 脾边缘区B细胞淋巴瘤 （Splenic Marginal Zone Lymphoma）n起自分化阶段未明的生发中心后细胞n肿瘤由形态学相似于脾边缘区B细胞组成SMZL临床特点n中老年人，中位年龄72岁n男：女=

11、1.9：1n脾明显肿大，常累及骨髓和外周血n贫血，1/3患者血清单克隆IgM轻度增高n5年生存率80%SMZL形态学n组织结构：脾脏白髓累及，可有残留生发中心和套区，红髓也可累及n肿瘤细胞：边缘区B细胞小淋巴细胞浆细胞，转化大细胞SMZL形态学n外周血常可见绒毛状淋巴细胞n骨髓间质和脾门淋巴结结节性浸润SMZL免疫表型和遗传学特征n免疫表型：sIg+（M+/-D）DBA.44-/+CD5-，CD10-，CD23-，CD43- ， CD103-，cyclinD1-n遗传学特征：del 7q21-23小B细胞淋巴瘤的组织学特征肿肿瘤组织结组织结 构小细细胞转转化大细细胞FL滤滤泡+/-弥漫性区域中

12、心细细胞中心母细细胞MCL套区、模糊结节结节 、弥 漫套细细胞无SLL弥漫伴假滤滤泡小淋巴细细胞幼淋巴细细胞、副 免疫母细细胞 LPL弥漫无假滤滤泡小淋巴细细胞、淋 巴浆细浆细 胞样细样细 胞 、浆细浆细 胞免疫母细细胞、中 心母细细胞MALT/NM ZL/SMZL边缘边缘 区或滤滤泡旁分布边缘边缘 区B细细胞、 单单核细细胞样样B细细 胞、小淋巴细细胞 、浆细浆细 胞中心母细细胞样细样细 胞、免疫母细细胞 样细样细 胞小B细胞淋巴瘤的免疫表型肿肿瘤sIgcIgCD5CD10CD23CD43bcl6cyclinD1FDCFLM+/-G-+/-+-+MCLM+/-D-+-+-+SLLM+/-D-

13、/+-+-LPLM+-MALTLM-/+-/+-NMZLM-/+-/+-SMZLM+/-D-/+-小B细胞淋巴瘤的遗传学特征肿肿瘤遗传遗传 学异常IgV区基因FLt(14;18)(q32;q21), BCL2R正在进进行突变变MCLt(11;14)(q13;q32), BCL1R未突变变SLL+12,del 13q40%未突变变，60%已突 变变 LPLt(9;14)(p13;q32), PAX5R已突变变MALTL+3, t(11;18)(q21;q21)已突变变，正在进进行？NMZL无已突变变SMZL-7q21-23,偶+3已突变变Aggressive lymphomas 弥漫大B细胞性淋

14、巴瘤 各种外周 T 外周血及骨髓累及不常见(如 果累及预后不好; 但即使累及，滤泡性淋 巴瘤并不那么差)n如不治疗, 病人 1-2 年死亡n增殖分数高: 化疗 +/- 放疗可能治愈n80% CR; 2/3 无复发Highly aggressive lymphomas 淋巴母细胞性淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤Highly aggressive lymphomasn儿童, 年轻人n生长非常快: 肿瘤科急症n常临床晚期; 常累及骨髓; CNS累及也可发生n如不治疗, 病人 几周或几月死亡n增殖分数非常高: 对治疗高度反应. 常规化疗无 效; 高 aggressive 化疗许多病人可治愈n要考虑CNS

15、 预防（prophylaxis）淋巴母细细胞淋巴瘤Burkitt 淋巴瘤来源多为为T, 少数B 或NK B 细细胞TdTKi67高, 常常 80%100%遗传遗传 学最常见见 TAL1 重排常 C-MYC 重排鉴别诊断总是要排除髓性白血病！Localized indolent lymphomas结外边缘区MALT B细胞淋巴瘤原发性皮肤 ALCLLocalized indolent lymphomasn惰性肿瘤n可见于任何年龄n发病常局限n多数病人可治愈，但后期可能复发 (there is a suggestion of plateau in survival curve)n可消退 (原发性皮肤 ALCL自发消退,胃 MZL在抗HP治疗后)四、组织细胞和树突状细胞肿瘤u组织细胞肉瘤uLangerhans细胞组织细胞增生症uLangerhans细胞肉瘤u指突状树突状细胞肉瘤/肿瘤u滤泡树突状细胞肉瘤/肿瘤四、组织细胞和树突状细胞肿瘤 郎格罕细胞组织细胞增生性疾病n1.良性/潜在恶性：郎格罕细胞增生症(孤 立性嗜酸性肉芽肿），多发性，Hand- Schuler-Christien综合征)；皮病性淋巴 结炎；淋巴结内外Langerhans细胞增生 。n2.恶性：系统性（Letterer-Siwe病？）； 郎格罕细胞肉瘤；FDC/IDC来源肉瘤四、组织细胞和树突状细胞