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1、重视 FDA 对于氯吡格雷“黑框警告”的临床意义 作者：王 禹，陈 琪（中国人民解放军总医院）2010 年 3 月 12 日，美国食品药品监督管理局（FDA）在氯吡格雷的药物说明书中增加了关于其代谢不良的“黑框警告”1，重点强调对此类患者进行调控氯吡格雷代谢（CYP2C19）的基因检测的重要意义与可行性，以及相应抗血小板策略的调整。同年 6 月，美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）专家小组结合上述警告发表了相关报告2。本文结合上述两份文件，对“黑框警告”的临床意义加以简述。1 “黑框警告”发布的背景美国 FDA 条例规定，当有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害（不需
2、要有明确的因果关系），尤其可能致死时，应发布“黑框警告”3。2010 年 3 月发布的“黑框警告”是 FDA 在 1 年内对氯吡格雷的说明书进行的第 3 次修定。第 1 次是在 2009 年 5 月 5 日，增加以下内容：“患者对氯吡格雷的反应性差与其代谢不良有关，此类患者的有效剂量尚待确定”4。第 2 次修定是在 2009 年 11 月 29 日，内容包括：经基因检测证实的因 CYP2C19 基因多态性造成细胞色素酶（CYP）功能异常者，或其他药物影响 CYP2C19 活性者，应避免应用氯吡格雷；奥美拉唑与氯吡格雷存在药物相互作用5。此次修定则明确提出目前可以选择基因检测来识别氯吡格雷代谢不
3、良者，并考虑加大氯吡格雷剂量或更换其他药物。2 “黑框警告”的内容上述“黑框警告”的具体内容如下1：警告：氯吡格雷代谢不良者，其在体内不能有效地转化为发挥药物作用的活性形式，药物疗效因而显著降低。提醒：医生应了解目前可以对编码 CYP 的 CYP2C19 基因进行检测，可以选择进行此项检查来判断患者 CYP2C19 的功能。建议：已经证实的氯吡格雷代谢不良者，医生应考虑应用其他抗血小板药物，或增加氯吡格雷的剂量。3 发布“黑框警告”的必要性氯吡格雷代谢不良可造成其抗血小板聚集作用明显降低，其与患者心血管事件发生率增加直接相关。目前有 7 项研究结果证实 CYP2C19*2 变异性可造成氯吡格雷
4、生物利用度降低和抗血小板作用降低，患者的心血管事件可因此增加1。此项“黑框警告”及随后 ACC/AHA 发表的相关报告都旨在提醒临床医生，某些冠心病患者可能因氯吡格雷代谢不良发生心血管事件，对于高危患者可应用基因检测来判断患者是否因存在 CYP2C19 基因多态性造成的氯吡格雷代谢不良，从而采取相应的措施改善抗血小板治疗。3.1氯吡格雷代谢不良及其发生率 氯吡格雷为药物前体，本身无活性，其在小肠的吸收受到 ABCB1 基因编码的质子泵 P糖蛋白调控。85%药物前体通过酯酶代谢为无活性物质（R130964），15%通过肝内 CYP 代谢为活性产物（SR26334）。这些活性产物不可逆地拮抗二磷酸
5、腺苷（ADP）受体，抑制纤维蛋白原受体参与的血小板聚集。患者对氯吡格雷的反应性有很大的个体差异，其抑制血小板聚集率从低于10%到几乎 100%，没有明确的界限把患者绝对区分为有反应和无反应。通常把常规治疗剂量氯吡格雷在血小板功能试验中未能达到预期的抗血小板作用，从而使患者复发心血管事件的危险增加的现象称为氯吡格雷代谢不良。大约 2%14%患者存在氯吡格雷代谢不良，其具体比例在不同种族人群中不甚相同。3.2氯吡格雷代谢不良的促进因素 氯吡格雷代谢不良的促进因素2包括：种族、高龄、体重指数增加，糖尿病或血脂异常等。还包括影响氯吡格雷药物代谢和药物动力学的多项因素，例如质子泵抑制剂（奥美拉唑）等药物
6、可诱导或抑制 CYP2C19 酶的活性，编码 CYP 的 CYP2C19 的基因多态性造成合成无功能的蛋白质（CYP）等。但目前上述已知的基因相关和非基因相关的影响因素仅能部分解释氯吡格雷抗血小板功能的变异性。3.3基因变异性在氯吡格雷代谢不良中的作用 （1）CYP2C19：CYP2C19 基因位于人类 10 号染色体 q24.12q24. 3 位点，编码肝微粒体CYP6。现已发现 CYP2C193 1CYP2C193 25 等 27 个等位基因。CYP2C 19*1 具有代谢氯吡格雷的功能，CYP2C19*2，*3 没有功能，是造成氯吡格雷低效或无效的主要原因。CYP2C19*4，*5，*6
7、，*7 和*8 可能与氯吡格雷代谢不良有关，但不如 CYP2C19*2，*3 主要。CYP2C19*2 变异在不同人群中的分布不同，50%中国人，34%非洲裔美国人，25%白人和 19%墨西哥裔美国人的 CYP2C19*2 至少有 1 个等位基因变异。TRITONTIMI 387研究表明，95%造成CYP2C19 功能降低的等位基因（功能降低等位基因）都是 CYP2C19*2 变异。功能降低等位基因的数量非常重要，与没有基因变异者相比较，有 1 个基因变异者属于中等代谢，其转变为氯吡格雷活性形式的能力降低 26%31%，有 2 个基因变异者属于代谢不良，其转变为氯吡格雷活性形式的能力降低 46
8、%55%。PAPI 研究8入选健康的同种族阿米士人，发现有 0，1，2 个 CYP2C19*2等位基因变异者的氯吡格雷的抗血小板功能较基线分别降低 41%，47%，和 65%，显示出基因-数量相关的效应。然而，即使如此，CYP2C19*2 基因仅能解释 12%氯吡格雷反应的变异性9。（2）其他基因：氯吡格雷代谢不良还与其他一些基因变异性有关，例如调控氯吡格雷肠道吸收的 ABCB1 基因异常时，造成氯吡格雷吸收障碍，导致其代谢不良，其与 CYP2C19*2 变异共存时可能加重氯吡格雷代谢不良的程度9。其他细胞色素酶基因 CYP3A4 和CYP3A5、CYP2C9、CYP3A5 和 CYP1A2，
9、以及 CYP2B6、CYP3A5*3 等的变异，均与氯吡格雷代谢不良相关9-11。另外编码 ADP 受体 P2Y12 的基因变异也与氯吡格雷代谢不良相关9,12。其他基因变异的作用正在研究中。4 ACC/AHA 提出的相关建议4.1严格遵循现行的抗血小板治疗指南 目前，应严格遵循现行的抗血小板治疗指南，强调氯吡格雷对急性冠脉综合征（ACS）患者的有效性，同时要重视不同 ACS 患者对氯吡格雷的反应性不同，需对具体患者判断和评估氯吡格雷无效时可能造成的风险，并积极给予相应的处理。尽管上述评估尚不十分完善，但具有非常重要的临床意义，应给予充分重视。4.2进行基因检测人群的选择 目前尚不建议对患者常
10、规进行基因检测。临床上绝大多数应用氯吡格雷的患者疗效非常显著，而且基因检测还需要一定的费用，并不适合常规进行检测，因此需要对患者有一定的选择性。对于心血管病风险不断增加，而且预后较差的中高危患者，包括对接受风险较高的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术的患者例如广泛和（或）复杂病变，在开始应用氯吡格雷之前，可以考虑进行基因检测，其有助于确定患者是否存在氯吡格雷代谢不良。4.3目前解决氯吡格雷代谢不良的措施 ACC/AHA 根据目前的多项临床试验的结果建议应用氯吡格雷而仍然发生心血管事件的患者，如果没有药物依从性方面的问题，应考虑增加氯吡格雷的剂量或应用其他药物，例如普拉格雷。（1）增加剂量：大剂量
11、氯吡格雷（300 mg 或 600 mg），双倍负荷剂量（2 小时内服 2 次，每次 600 mg），随后应用中等剂量（每天 150 mg）可以提高抗血小板作用，但目前尚无确定的有效剂量，上述方法的远期安全性和疗效还不十分确定。有研究选择 40 例健康人，按氯吡格雷代谢水平的不同分为 4 种程度：快速、广泛、中等和不良。将上述患者随机分两组，一组给每天300 mg，随后 75 mg 每天 1 次，或 600 mg 负荷量，随后 150 mg 每天 1 次，共观察 5 天。随后经历洗脱期，两组患者交换用药剂量。代谢不良组患者氯吡格雷的代谢活性降低，血小板聚集增加，当其接受 600 mg 负荷量，
12、随后 150 mg 每天 1 次后，较 300 mg 负荷量，随后 75 mg 每天 1 次时，代谢活性增加和血小板聚集减少2。因而加大氯吡格雷的剂量是可行的方法，但需要注意目前尚没有确定的合适剂量。（2）换用其他抗血小板药物：有研究13表明，普拉格雷可以降低支架血栓的发生率，但禁用于有中风或短暂性脑缺血发作（TIA）病史的接受 PCI 治疗的 ACS 患者。对于中风患者，可以换用阿司匹林或阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂。也可以考虑应用替卡格雷（ticagrelor），但目前相关的临床证据尚不足。其他可能的方法还包括西洛他唑联合标准剂量的阿司匹林和氯吡格雷，或单独应用西洛他唑。然而，即使应用上述药物也不能完全保证抗血小板达到最佳状态，应用大剂量氯吡格雷还是换用其他药物的安全性（避免出血）和有效性（防止复发）尚无确切的数据，目前仍需要大规模临床试验加以证实。
