药品GMP认证现场检查验证

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1、药品GMP认证现场检查中 验证检查要点河北省食品药品监督管理局 药品审评认证中心验证是药品GMP发展过程中的里程碑 世界上第一个药品生产质量管理规范(GMP)1962年在 美国诞生。GMP的理论在此后6年多时间中经受了考验 ，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作 用逐渐被各国政府所接受。1969年世界卫生组织 (WHO)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起 巳经从一国走向世界。 1976年6月1日美国FDA发布的“大容量注射剂GMP规程 (草案)”，是对污染输液所致触目惊心的药难事件调 查后采取的重要举措。首次将验证以文件的形式载人 GMP史册。实践证明，验证使GMP的实施水

2、平跃上一 个新的台阶，是GMP发展史上新的里程碑。 验证的由来 20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过 各种败血症病例的发生 。 1970至1976年，爆发了一系列的败血症病 例。 频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声 使美国政府受到了强大压力，以致FDA 成 立了特别工作组，对美国的输液生产厂着 手进行全面的调查。验证的由来 调查的内容涉及以下各个方面： 水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的 生产及分配系统水系统，灭菌冷却水系统； 厂房及空调净化系统； 灭菌柜的设计、结构及运行管理； 产品的最终灭菌； 氮气、压缩空气的生产、分配及使用; 与产品质量相关的公用设备； 仪表、仪器

3、及实验室管理; 注射剂生产作业及质量控制的全过程验证的由来 调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是 由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款 将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无 菌检查本身的局限性、设备或系统设计 建造的 缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题FDA从 调查的事实清楚地看出，输掖产品的污染与各 种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、 生产设备 、工艺等，关健在工艺过程 验证的由来 FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产 品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量 。从质量管理是系统工程的观念出发，FDA 当 时认为 有必要制订一个新的文件，以“通过验 证确立控制

4、生产过程的运行标准，通过对已验 证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量 ”为指导思想，强化生产的全过程控制，进一 步规范企业的生产及质量管理实践。 验证的定义及内涵 国家药品监督管理局发布的药品生产质 量管理规范(1998年修订) 第十四章第八 十五条将验证界定为“证明任何程序、生 产过程、设备、物料、活动或系统确实能 导致预期结果的有文件证明的一系列活动 ”。可见，验证是药品生产及质量管理中 一个全方位的质量活动，它是实施GMP的基 础。验证的定义及内涵 药厂的运行必须以质量保证体系为手段，有 明确的“标准”，以便做到“有章可循，照章办 事”；而“标准”的确立又必须以生产设备 、 方法、规

5、程、工艺验证 的结果为基础。 人员实施GMP需要按“标准”对各种过程进行 控制，实现过 程确实受控的目标。 过程管理遵循动态法则。 因此说验证是制药企业定标及达标运行的 基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据。 验证的定义及内涵 是为了确保产品质量. 是为了证明生产设备及工艺稳定可靠. 是对工艺变量及其控制的科学研究. 与中间控制和终产品检验共存，是对它们 的补充. 包含大量的文件工作.验证工作中的名词介绍 前验证：前验证通常指投入使用前必须完成并达到 设定要求的验证。这一方式通常用于产品 要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料 ，靠生产控制及成品检查不足以确保重现 性及产品质量的生产工艺或

6、过程。前验证的目标主要是考察并确认工艺 的重现性及可靠性，而不是优选工艺条件 ，更不是优选处方。 验证工作中的名词介绍 同步验证：在工艺常规运行的同时进行的验证，即从 工艺实际运行过程中获得的数据来确立文 件的依据，以证明某项工艺达到预计要求 的活动 。同步验证实际是在特殊监控条件下的 试生产，可以同时获得两方面的结果：一 是合格的产品；二是验证的结果，即“工艺 重现性及可靠性”的证据。 验证工作中的名词介绍 回顾性验证：以历史数据的统计和分析为基础,旨在证实 正式生产工艺条件适用性的验证 。同前验证的几个批或一个短时间运行 获得的数据相比，回顾性验证所依托的积 累的资料比较丰富；从对大量历史

7、数据的 回顾分析可以看出工艺控制状况的全貌， 因而其可靠性也更好。 验证工作中的名词介绍 再验证：系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一 种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在 证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。 根据再验证的原因，可以将再验证分为下述三种 类型： 药监部门或法规要求的强制性再验证； 发生变更时的“改变”性再验证； 每隔一段时间进行的“定期”再验证。验证工作中的名词介绍 设备验证：所有的生产、包装、实验和研发设备 ，包括与生产直接相关的公用系统和计算 机系统。一般包括四个阶段:设计确认 (DQ): 厂房设施，公用系统，设备和工艺的设计符合 GMP的要求。验证工作中

8、的名词介绍 设备验证：安装确认 (IQ)建立文件，确认工艺设备和辅助设备按照批准 的设计中预设的标准或公差安装，并且与生产 厂家的要求相一致。运行确认 (OQ) 建立文件，确认工艺设备和辅助设备在操作范 围内按要求运行。验证工作中的名词介绍 设备验证：性能确认 (PQ)建立文件，确认工艺设备及辅助系统按照设定 的参数运行，得到预期的结果，并且具有良好 的重现性，或生产出的产品符合规格要求。运 行的对象必须具有一定规模，可以是产品本身 ，也可以是用于模拟的替代品验证工作中的名词介绍 工艺验证:用于证实某一工艺过程能始终如一地生 产出符合预定规格及质量标准的产品,并根据验证 的结果制定或修订工艺规

9、程.前验证 是在新产品上市前，或当影响产品性质的生产 工艺发生变化（例如均匀度）前进行的。同步验证 是指在生产上市产品的同时进行的验证非经常生产的产品 与已验证过的产品相比，其含量或外形不同设施及设备已经过验证经管理层批准验证工作中的名词介绍 工艺验证:回顾性验证 适用于已上市的产品，其上市前的 工艺验证不足，通过回顾历史生产、控制、检 验数据来达到验证的目的。验证概念引入前就已上市的产品 不适用于近期内处方、设备和操作已发生变化的情 况验证工作中的名词介绍 清洗验证适用于和产品接触的设备的清洗系统，确保按 照规程进行清洗后，药品、清洗剂或微生物的 残留不会对下一批或下一个产品造成影响。验证的

10、组织实施 制定验证管理规程：明确验证的概念应包括前验证(Prospective Validation)、回顾性验证 (Retrospective Validation) 和再验证 (Revalidation) ；验证机构的设立；规定验证 总计划的制定；由验证小组制定验证方案并 组织实施；验证结果的批准；再验证工作的 组织实施；验证档案资料的保存。 验证的组织实施 验证机构的设置：应建立验证的领导机构， 和常设机构 领导机构可为验证委员会或验证领导小组， 由企业主管副总经理、验证经理以及来自质 量、工程、研究与开发、生产部门的经理组 成。主要负责验证的总体策划与协调、验证 文件的审核批准，并为验

11、证提供足够的资源 。 验证的组织实施 常设机构应能够适应验证日常管理的需要， 可以在质量管理部门内设验证职能管理机构 负责验证管理工作，该机构的主管最好由具 有仪表、计算机、制药、微生物学和数理统 计知识，并有一定药品生产质量管理经验的 人员担任，以适应验证管理工作的特殊需要 。咨询机构和设备供应商提供的验证服务 ，其验证文件应经本企业签名认可。 验证的组织实施 常设机构的职责：有关验证管理及操作规程的制订和修订；变更计划的审核；日常验证计划、验证方案的制订和监督实施 ；日常验证活动的组织、协调；参加企业新建和改建项目的验证以及新产品 生产工艺的验证；验证的文档管理等。验证总计划的制定 企业应

12、制定验证总计划，阐述应进行验证的各 个子系统、验证所遵循的规范、各系统验证应 达到的目标，即验证合格标准和实施计划。验 证总计划应包括生产工艺、清洁程序、分析方 法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证 。还应规定起草、审核、批准和实施验证各阶 段工作人员的职责和要求。对质量有重要影响 的系统和程序不得遗漏；检查验证总计划中是 否有偏差讨论和最终评估的要求。验证实施工作的检查要点 按照验证总计划制定的各系统及工艺验证计划 并实施； 验证后建立日常监控计划； 回顾性验证可以不要求有事先制定的验证方案 ，但要求有说明产品质量及系统稳定的数据资 料，要检查企业产品及系统（如水系统、空调 净化系统）的

13、日常监控数据的年度总结报告， 检查偏差调查处理报告。空调净化系统验证的检查要点 按HVAC验证计划检查安装确认（ IQ） 、运行确认（OQ）记录，检查压差表校 准记录。 检查厂房验证方案和验证报告（可依据 施工单位提供的洁净厂房竣工验收报告 的数据）中以下数据是否符合要求：温 湿度、换气次数、压差、气流组织形式 等以及环境监控计划。+生产房间排风空气处理单元生产房间末端空气处理补充新风空气净化主要的处理系统过滤器消音器末端过滤器防水百叶风口控制风阀风 机流量控制器加湿器热盘管冷盘管及 挡水板生产房间构造概况+预过滤器排风格栅加热器二级过滤器再循环空气空调净化系统验证的检查要点 抽查高效过滤器捡

14、漏试验原始记录，抽 查过滤器更换记录，检查日常生产环境 监控测试结果，结果超标时的处理措施 。 检查净化系统送、回风系统管道图，并 抽查验证或测试结果。 检查产尘工序的捕尘处理设施。 新风管接入防止在非正常情况下影响回 风系统。预过滤器气流组织方式空气处理单元主过滤器单向流乱流乱流123工艺用水系统验证检查要点 工艺用水系统包括饮用水、纯化水、注 射用水系统 饮用水应符合国家饮用水标准，有水质定期检 测报告。 饮用水系统应根据当地水质建立水质处理、分 配、储存系统，并定期清洁、维护。工艺用水系统验证检查要点 纯化水和注射用水系统要检查安装确认（IQ ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ） 。

15、验证完成后要制定出系统操作规程及监控 计划，应有制水工艺流程图、取样点位置 及编号、各段水质控制标准、警戒限度和 纠偏限度、监控频率。 纯化水系统要检查防污染措施。 检查年度总结报告。工艺用水系统验证检查要点性能确认： 第一阶段（几天）：密集取样测试，系统 所有方面，短期。 第二阶段（几周）：较密集取样测试，轮 换取样，建立日常检测计划。 第三阶段（几月）：继续日常监测，通常 至少12个月；注意变更控制 第三阶段水一般能用于生产。要定期回顾 水监测结果或趋势。工艺用水系统验证检查要点回顾性验证： 回顾性验证不允许有严重的缺陷或失控。 回顾性验证的主要内容：整个系统的设计和构造运行规程（运行、清洁、消毒、维护）偏差处理取样计划培训文件的完整性BranchBranch二部储罐1 m过滤装置2步反渗透装置1步透过水一部分作为2步反渗透装置的源水，另一多出的水回到1步储罐.1步未透过浓缩水“漏斗”装置 至下水道2步未透过水回到1步储罐 2步反渗透后符合标准的水出水或储存1步储罐软化或去离子的水水回到1步储罐典型的2步反渗透装置示意图卫生泵1步反渗透装置高压泵注射用水循环系统生产工艺验证检查要点 工