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1、免疫耐受Immunological Tolerance1企泊润科 Http:/Www.KeepRank.Com概论n免疫耐受是机体对抗原刺激表现为“免疫 不应答”的现象n免疫耐受具有免疫特异性n自身耐受可以避免自身免疫病的发生2企泊润科 Http:/Www.KeepRank.Com第一节 免疫耐受的形成及表现胚胎期自身或外来的抗原刺激不成熟的T、B细胞形成免疫耐受出生后对相同抗原不引起应答3企泊润科 Http:/Www.KeepRank.Com一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受nOwen的观察 于 1945年首先报道 了在胚胎期接触 同种异型Ag所致 的免疫耐受现象4企泊润科 Http:/
2、Www.KeepRank.Com异卵双生的牛5企泊润科 Http:/Www.KeepRank.Com免疫耐受实验的诱导6企泊润科 Http:/Www.KeepRank.Com嵌合体（chimaeric）小鼠7企泊润科 Http:/Www.KeepRank.Com二、后天接触抗原导致的免疫耐受n适宜的抗原刺激，可产生特异性免疫应 答n不适宜的抗原量，特殊的Ag表位及Ag表 位的变异，均会导致免疫耐受nT细胞活化缺乏第二信号；缺乏生长及分 化因子，使T细胞克隆不能扩增，可导致 免疫耐受8企泊润科 Http:/Www.KeepRank.Com抗原因素与免疫耐受抗原剂量 抗原剂量过低， 不足以激活T及
3、B细胞低带耐受抗原剂量过高诱导Ts细胞活化抑制免疫应答高带耐受抗原剂量9企泊润科 Http:/Www.KeepRank.ComT细胞耐受易于诱导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月数年）B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原， B细胞耐受持续时间短（数周）10企泊润科 Http:/Www.KeepRank.Com抗原类型蛋白单体不能被APC细胞提呈T细胞不被活化B细胞不产生抗体蛋白聚体，情况正好相反B细胞产生抗体11企泊润科 Http:/Www.KeepRank.Com抗原免疫途径口服抗原易导致全身耐受抗原决定基特点抗原不同部位的决定基，其作用 不同，可诱导或抑制免疫应答12企泊润科 Http
4、:/Www.KeepRank.ComFactors affecting tolerance role of antigenFactors which affect responseFavor immune responseFavor tolerancePhysical form of antigenRoute of injectionDose of antigenLarge, aggregated, complex molecules, properly processedSubcutaneous or intramuscularOptimal dosesoluble, aggregate-f
5、ree, simple small molecules, not processedOral or, sometimes, intravenousVery large or very small dose13企泊润科 Http:/Www.KeepRank.ComFactors affecting tolerance the role of hostFactors that affect responseFavor immune responseFavor toleranceAge of responding animalDifferentiation state of cellsFully d
6、ifferentiated; memory T & B cellsOlder, immuno- logically matureNewborn (mice), immuno- logically immatureRelative undifferentiated B cell with only IgM, T cells in the thymic cortex14企泊润科 Http:/Www.KeepRank.ComImmunologic features of toleranceIt is an antigen-induced, active process Like immunologi
7、c memory, it is antigen specific Like immunologic memory, it can exist in B cells, T cells or both Like immunologic memory, its easier to induce and lasts longer in T cells than in B cell15企泊润科 Http:/Www.KeepRank.ComTolerance in T and B cells16企泊润科 Http:/Www.KeepRank.ComHigh and low dose tolerance17
8、企泊润科 Http:/Www.KeepRank.ComHost age and antigen dose affect tolerancenewbornadult18企泊润科 Http:/Www.KeepRank.Com第二节 免疫耐受机制中枢耐受T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择启动细胞凋亡，致克隆消除减少生后自身免疫病的发生19企泊润科 Http:/Www.KeepRank.Com外周耐受克隆无能及免疫忽视绝大多数组织特异性抗原浓度太低， 不足以活化相应的T及B细胞如抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组织细胞MHC- I自身Ag复合物接触，产生第一信号，但组织细胞
9、不表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆无能状 态（clonal anergy)凋亡克隆消除20企泊润科 Http:/Www.KeepRank.Com有些克隆无能淋巴细胞长期存活IL-2克隆扩 增引起自身免疫体内某些抗原浓度不足以诱导T细胞耐受，但其浓度 足以活化效应T细胞，而有致自身免疫病的危险，这 种自身抗原与自身反应性T细胞并存状态称免疫忽视 （immunological ignorance）自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性B细胞， 但Th不活化，不提供细胞因子，B细胞呈无能状态。 如旁路Th细胞被活化，则引起自身免疫病21企泊润科 Http:/Www.KeepRank.Com免疫
10、抑制细胞的作用免疫耐受 小鼠淋巴细胞正常 小鼠另一 小鼠取皮肤移植存活如耐受血液中除去淋巴细胞，则没有免疫耐受发生22企泊润科 Http:/Www.KeepRank.Com免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位：脑、眼的前房生理屏障抑制性细胞因子23企泊润科 Http:/Www.KeepRank.ComMechanism of tolerance inductionClonal deletionThymus: negative selectionBone marrow: IgM+, IgD- B cells encountering self antigenClonal ane
11、rgyLack of co-stimulatory(B7) molecules Exposure to large amounts of antigenImproper antigen presentationLack of antigenic stimulus Receptor editingAnti-idiotype antibodiesSuppressor T cells24企泊润科 Http:/Www.KeepRank.ComClonal deletion: negative selection in the thymus25企泊润科 Http:/Www.KeepRank.ComNeg
12、ative selection of B cells in bone marrow26企泊润科 Http:/Www.KeepRank.ComClonal anergy in T cells27企泊润科 Http:/Www.KeepRank.ComClonal anergy in B cells28企泊润科 Http:/Www.KeepRank.ComTolerance due to lack of helper T cells29企泊润科 Http:/Www.KeepRank.ComReceptor editing among B cells30企泊润科 Http:/Www.KeepRank.
13、ComAntiidiotype antibody in tolerance31企泊润科 Http:/Www.KeepRank.ComBreakdown of toleranceImmunosuppressionLack of antigen during differentiation of new clonesLack of antigen exposureAs aboveCross reactive antigens32企泊润科 Http:/Www.KeepRank.Com第三节 免疫耐受与医学n口服免疫原，建立全身耐受n静脉注射抗原，建立全身耐受性n移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受n脱敏治疗，防止IgE抗体产生n防止感染n诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效 应免疫细胞对靶细胞的攻击n自身抗原肽拮抗剂的使用33企泊润科 Http:/Www.KeepRank.Comn免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的 治疗n细胞因子及其抗体的合理使用n多重抗感染措施，防止病原体产生抗原 拮抗分子打破免疫耐受34
