第7章拟胆碱药精品

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1、.第七章 胆碱受体激动药药理教研室教学目标 1.掌握毛果芸香碱、新斯的明的作 用、临床应用、不良反应及用药监 护。 2.熟悉有机磷中毒的机理及解救原 理。 3.了解其他拟胆碱药。.（1）直接作用于胆碱受体药M、N 胆碱受体激动药:如AchM 胆碱受体激动药 :如毛果芸香碱N 胆碱受体激动药:如烟碱（2）胆碱酯酶抑制药易逆性：如新斯的明、毒扁豆碱难逆性：有机磷酸酯类有机磷酸酯类定义：是一类作用与Ach相似或与胆碱能神经 兴奋效应相似的药物。 分类：按其作用方式不同可分为第第一一节节 M、N胆碱受体激动药乙酰胆碱(Ach)乙酰胆碱能激动受体和受体， 但体内作用广泛，选择性差，无临床 实用价值。Ac

2、h主要作为药理学研究的 工具药。M胆碱受体激动药乙酰胆碱(acetylcholine, ACh) 【药理作用】激动M、N受体心血管：心率,心肌收缩力,血管 扩 张，血压,传导,1.M样作用 （小剂量静脉注射 )平滑肌：气管、胃肠道、膀胱、子宫平 滑肌收缩眼：瞳孔括约肌收缩,缩瞳、调节痉挛腺体：汗腺、唾液腺、气管腺体、消化 道腺体分泌M胆碱受体激动药2. N样作用 (剂量稍大) N1受体：存在于自主神经节，自主 神经节兴奋后产生的效应取决于平 时支配为主的神经的效应。（例如 ：肠，皮肤、粘膜血管）N2受体：存在于骨骼肌的运动 终板，骨骼肌收缩3.中枢作用ACh不易通过血脑屏障，因而对中枢 作用不

3、明显M胆碱受体激动药乙酰胆碱(acetylcholine, ACh）【药理作用】卡巴胆碱(carbachol)卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。第二节 M受体激动药毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)【药理作用】 直接兴奋M受体，产生M样作用1.对眼睛的作用 (1) 缩小瞳孔：兴奋M受体，使瞳孔括约肌 收缩，瞳孔缩小。房水回流通路(2)降低眼内压(3)调节痉挛眼睛在视近物时，通过改变晶状体的屈光度，使其聚焦成像于视网膜上从而看清物体，称为视力调节 。睫状肌M受体

4、兴奋 睫状肌收缩 睫状肌向眼中心部方向拉紧 悬韧带松弛 晶状体变凸 屈光度增大 视近物清楚,远物模糊 2.增加腺体分泌毛果芸香碱吸收后，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。【临床应用】1.治疗青光眼：毛果芸香碱是青光眼首 选药物。2.治疗虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防与扩瞳药交替使用，防 止虹膜与晶状体粘连。止虹膜与晶状体粘连。3.M受体阻断药中毒的解救.【不良反应】过量中毒出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。注意滴眼时应压迫眼内眦，防止药 注意滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。液吸收产生副作用。第三节 抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药抑制胆碱酯酶的活性，使Ach不 易水解破坏，在体内大量

5、蓄积而间接发挥拟胆 碱作用。易逆性抗胆碱酯酶药(如新斯的明)难逆性抗胆碱酯酶药(如有机磷酸酯类) 抗胆碱酯酶药一.易逆性胆碱酯酶抑制药新斯的明( (neostigmineneostigmine) )药动学 为季铵类化合物，极性大，口服生物 利用度低，一般口服量比注射量大10 倍以上，不易透过血脑屏障及角膜， 故对眼及中枢作用弱。【药理作用】抑制AchE活性，使Ach，间接发挥作用。Ach 胆碱 + 乙酸AchE 新斯的明 使Ach二甲氨基甲酰化胆碱酯酶（失活 ） 1 1对对骨骼肌骨骼肌兴奋作用强大：兴奋作用强大：(1)(1)抑制抑制 AChEAChE的活性，使的活性，使AChACh破坏减少；破

6、坏减少；(2)(2)对骨骼肌运动终板上的对骨骼肌运动终板上的N2N2受体有直接受体有直接 兴奋作用兴奋作用(3)(3)促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放AChACh 。2 2 对对平滑肌平滑肌的作用：对胃肠道和膀胱平滑肌的作用：对胃肠道和膀胱平滑肌 的兴奋作用较强，的兴奋作用较强，可促进胃肠蠕动及增加膀 胱逼尿肌张力，促进排气和排尿。3. 3. 对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作 用较弱用较弱 。.【临床应用】1. 重症肌无力2. 手术后肠胀气, 尿潴留3. 阵发性室上性心动过速4. 肌松药和阿托品中毒的解救 【不良反应】1M受体兴奋症状：中毒时出现

7、胆碱能危象2本品禁用于机械性肠梗阻，泌尿道梗阻和支气管哮喘的病人。自身免疫性疾病。骨骼肌出现进行性肌自身免疫性疾病。骨骼肌出现进行性肌 无力，眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞无力，眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞 咽困难，严重者可致呼吸困难。咽困难，严重者可致呼吸困难。用于非去极化型骨骼肌松弛用于非去极化型骨骼肌松弛 药如筒箭毒碱。药如筒箭毒碱。 禁用于去极化型骨骼肌松弛禁用于去极化型骨骼肌松弛 药如琥珀胆碱过量的解毒。药如琥珀胆碱过量的解毒。.【临床应用】1. 重症肌无力2. 手术后肠胀气, 尿潴留3. 阵发性室上性心动过速4. 肌松药中毒的解救 【不良反应】1M受体兴奋症状：中毒时出现胆碱能危 象

8、2本品禁用于机械性肠梗阻，泌尿道梗 阻 和支气管哮喘的病人。.毒扁豆碱( (physostigminephysostigmine, ,依色林依色林) ) 【特点】1脂溶性高,故口服易吸收,易透过血脑 屏障及角膜。2. 作用与毛果芸香碱相似,但作用较强 而持久,用于治疗青光眼。 【不良反应】1睫状肌收缩,导致视力模糊,头痛,眼痛 等2刺激性强,选择性低,一般不全身用药3水溶性不稳定,氧化成红色不用 .吡斯的明( (pyridostigminepyridostigmine) )作用同新斯的明，特点为弱而持久，不良反应少。安贝氯铵( (ambenoniumambenonium, ,酶抑宁酶抑宁) )

9、作用同新斯的明，特点为强而持久。加兰他敏( (galanthaminegalanthamine) )作用同新斯的明，但作用较弱。.二.难逆性抗胆碱脂酶抑制药有机磷酸酯类药用类：很少药用类：很少 乙硫磷、异氟磷治疗青光眼乙硫磷、异氟磷治疗青光眼杀虫剂类：多数杀虫剂类：多数 乐果、乐果、10591059（内吸磷）（内吸磷）、16051605（对硫磷）（对硫磷） 敌百虫、敌敌畏敌百虫、敌敌畏战争毒气战争毒气: : 如沙林、梭曼、塔崩称神经毒气 如沙林、梭曼、塔崩称神经毒气【中毒机理】与与AchEAchE形成共价键结合，不易解离形成共价键结合，不易解离AchEAchE失活失活 AchAch大量积聚大量

10、积聚 M M、N N受体过度兴奋而表现中毒症状受体过度兴奋而表现中毒症状【中毒症状】（一）急性中毒轻度中毒以M样作用为主中度中毒可以同时出现M样和N样作用严重中毒除M样和N样作用以外，还有严重的中枢神经系统症状1M症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加； 呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁； 心率减慢、Bp下降 。2N症状：N1受体兴奋的广泛性，要综合考虑；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤、抽搐、严重者肌无力甚至呼吸肌麻痹而死亡。3 中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌 肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏 迷、呼吸中枢麻痹、循环衰竭（二）慢性中毒：神经衰弱综合征、腹胀、多汗、

11、偶有 肌束颤动及瞳孔缩小。.【急性中毒的解救原则】1. 迅速清除毒物: 将患者移出有毒场所。皮肤吸收中毒者，应用温水或肥皂水清洗皮肤 ；对经口中毒者，可用2碳酸氢钠或0.9%生理盐 水反复洗胃，然后再用硫酸镁导泻。敌百虫口服 中毒时，不能用碱性溶液洗胃.对硫磷中毒者忌用 高锰酸钾洗胃。2. 对症治疗：吸氧、人工呼吸、补液等处理外 ，须及早，反复注射阿托品以缓解症状。3.及早应用特效解毒药：阿托品 + 胆碱酯酶复活药M受体阻断药阿托品迅速对抗M样作用，对中枢症状如惊厥、躁动不安 等抑制作用差，对N2受体无阻断作用，不能使失活 的AchE恢复活性 使用原则：早期、足量、反复使用，直至阿托品化 阿托

12、品化指标：瞳孔扩大、口干、皮肤干燥、颜面潮 红、微有不安或轻度躁动、肺部湿性罗音消失、呼 吸改善、意识障碍减轻或意识恢复。 中毒患者，对阿托品耐受量提高，此时用药量比常规 用量要大。阿托品使用过程中，一方面要给足剂量 确保阿托品化，另一方面严格鉴别阿托品中毒。中 毒表现为患者出现幻觉、谵妄、体温升高、心率加 快等现象。【中毒的防治】 胆碱酯酶复活药一类能使已被有机 磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的 药物，主要药物有碘解磷定和氯解磷 定氯解鳞定(pralidoxime chloride)【机理】1.复活AchE:有机磷AChE 磷酰化AChE(无活性)氯解磷定磷酰化氯解磷定AChE2.结合游离的

13、有机磷:有机磷氯解磷定 磷酰化氯解磷定【特点】1.对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异2.对骨骼肌处的AChE复活最明显,能迅速 控制肌肉震颤3.对中枢神经系统的中毒症状有一定疗效4.对M样作用影响较小，故应与阿托品合用，以控制症状。【不良反应】偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力 模糊。因本药给药方便，不良反应较碘解 磷定轻，且价格低廉，因此已成为胆碱酯 酶复活药中的首选药。碘解磷定(pralidoxime ioride)碘解磷定的药理作用、临床用途与氯解磷 定相似，但不良反应较多，少用。思考题1. 毛果芸香碱对眼的药理作用？2.阿托品解救有机磷酸酯类中毒 的机制是什麽？最先解除哪些症 状？ 3.胆碱酯酶复活药解救的机制是 什么，哪些症状的解除最明显， 对哪些症状的解除比较弱？