药敏判断标准的新观点

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1、近年来，有呼声要求重新评估肠杆菌科细菌对头孢菌素类的折点，在第十五届欧洲临床微生物学 与感染病大会（ECCMID）上，与会者也一致提出更改这一折点的观点，主要是因为： 1. 世界各国的折点不一致； 2. 现有的 CLSI 折点不能反映耐药机制； 3. 没有很好地与 PK/PD 相结合； 4. 与临床疗效不完全一致。 一、药敏判断标准的新观点一、药敏判断标准的新观点 将药代动力学药效学（Pharmacokenetics-Pharmacodynamics,PK-PD）及蒙特卡洛分析法 （Monte Carlo Simulation）与体外 MIC 值综合就能计算出肠杆菌科菌对头孢菌素类药敏折点，即

2、 PK/PD-MIC 折点。 （一）（一）MICMIC 值与临床结局关系值与临床结局关系 比较 MIC 值与 ESBLs 试验的关系证实，临床疗效与 MIC 及 TMIC 有关，与是否产 ESBL 无关，单 纯的断定有没有药效，仅仅通过检测 ESBL 是不是阳性，是不合理的。这一新观点，也是 ECCMID 提出 来的。 Paterson 教授收集了 20012004 年的数据，显示： 1.所有病原菌产 ESBLs； 2.所有病原菌对第三、第四代头孢菌素的 MIC 值均8g/ml（按 NCCLS 折点均判为敏感）； 3.进一步细分 MIC 值并比较疗效 用头孢菌素单药治疗 ESBL 阳性、对头孢

3、菌素敏感的 42 名菌血症病人临床结果：从上表可以看出， MIC 与疗效的关系更为密切，不能仅凭 ESBL 阳性来决定哪些药能用，哪些药 不能用。 （二）（二）CLSICLSI 的努力的努力 基于以上这些情况，CLSI 也做出了一些努力，以使得药敏试验的结果和疗效更加一致。 NCCLS2000 年公布：由于临床实践证明许多口服抗生素对中度耐青霉素的肺炎链球菌是有效的， 所以将它们对肺炎链球菌的折点值升高了，即将敏感率升高了一个档次。例如：从上表可以看出，1999 年以前，阿莫西林加棒酸，敏感度1，中介度为 2，耐药性4。但实际 上，病人往往用 2ug 时，效果就已非常好，所以现在将它的折点提高

4、了，2 是敏感，4 是中介度， 8 是耐药。其他的抗生素如头孢克罗、头孢呋肟脂、头孢博肟、氯碳头孢也是同样。如果按照 PK-PD 的差异来修改折点，对疗效的评价会更好。CLSI 在 2001 年建立了肺炎球菌对头 孢曲松和头孢噻肟的两种折点（脑膜炎、非脑膜炎）。在患有脑膜炎时，病人脑膜的通透性增加，药 物容易通过脑膜，所以在制定折点时，要制定两个折点，一个是脑膜炎时候的，另一个是非脑膜炎时 候的。 2006 年，CLSI 改变了万古霉素的判断标准。2005 年的标准为，4 是敏感，中介度是 816，32 是耐药。而 2006 年的标准为，2 是敏感，中介度是 48，16 是耐药。 从上表可以看

5、出，CLSI 的药敏实验遵循的一个规则是最低风险原则，即不让一点危险发生在治疗 的过程中。目前，耐万古霉素的金黄色葡萄球菌已经出现，并且大概有 6 株。以万古霉素已使用了 40 年的历史来看，出现这样的耐药不足为奇。从上表可以看出，在 13981 株金葡菌中，MIC0.5 的占 52.1 %，MIC1 的占 47.3 %，MIC2 的占 0.6 %， MIC4 的只占 0.001 %。只有极少数病人在 MIC4 的时候，治疗效果可能差一些，但为了保证治疗的风险性降到最低，将 MIC 的判断标准，给提 高到了 4。 二、抗真菌药物敏感试验的临床意义二、抗真菌药物敏感试验的临床意义 近年来，特别是

6、近五年来，真菌感染的人数越来越多，主要是因为低免疫的人群越来越多，如艾 滋病患者、脏器移植的病人等都是真菌感染的高危人。因此对抗真菌药物敏感实验临床价值的研究应 引起高度重视。1997 年 NCCLS（现为 CLSI），公布了致病性酵母样真菌药敏标准：M27-A，在实际工 作中，发现药品药敏试验结果与上述标准不一致，列举如下： （一）氟康唑（一）氟康唑 NCCSI 标准规定，氟康唑 MIC8 为敏感、1632 为剂量依赖性敏感、 64 为耐药。有时实验室 报告为敏感，91% 对治疗反应好，而有时实验室报告为耐药，仍有 48%是有效的，这就是由于存在上 述局限性。氟康唑是一个浓度依赖性的药物，其

7、疗效判断应以 AUC/MIC=等于日剂量/MIC 为标准，如 念珠菌的食管炎要求 AUC/MIC25，菌血症要求 AUC/MIC50 有效。报告临床 MIC 和真菌种即可推测剂 量。 例:白色念珠菌血症： MIC=4 mg/L 则日剂量为 450=200 mg/L MIC=16 mg/L 则日剂量为 1650=800 mg/L （二）伊曲康唑（二）伊曲康唑 伊曲康唑的标准 MIC0.125 为敏感、0.250.5 为剂量依赖性敏感、1 为耐药。伊曲康唑给药 量为 200 mg，体内的其他的药物的浓度即远远地高于血液的浓度，体内和体外的相差很大，采用感染 组织浓度/MIC 有利于推测疗效。治疗时

8、从说明书里了解到该药物在不同脏器的最高的浓度，并根据实 验室报告的 MIC 来选择是否选用该药物。 （三）两性霉素（三）两性霉素 B B 按 NCCLS M27-A 的标准很难测出两性霉素 B 耐药,但临床确有治疗失败的病例，目前通常以 MIC0.25 mg/L 代表耐药菌株，以感染组织药物峰浓度/MIC 代表体外活性，两性霉素 B 是浓度依赖 性药物,所以加大剂量可提高疗效。 （四）（四）5-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶 5-氟胞嘧啶为浓度依赖性药物，单独用药易耐药，NCCLS 标准基于联合用药而制定，MIC4 为敏 感，MIC16 为耐药。通常剂量 25 mg/L，每 6 小时一次,可达血药浓度

9、40-60 mg/L。一般可用于治疗 念珠菌的感染，最大的 MIC 可以达到 1015 mg/L，该经验亦适用于隐球菌。 （五）丝状真菌的治疗依据（五）丝状真菌的治疗依据 两性霉素 B 对丝状真菌 MIC 一般都在 0.52mg/L，但土曲菌、枝顶孢霉尖端赛多孢、足分支霉对 两性霉素 B 耐药，虽然其 MIC 值2mg/L 但仍然认为他们天然耐药。对于其他的细菌只要 MIC 值 2mg/L 就可认为该菌为耐药。5-氟胞嘧啶和氟康唑对丝状真菌不敏感，其 MIC 值64mg/L。因此， 应对丝状真菌鉴定到种，根据耐药谱很好地进行用药指导。如：鉴定出待测菌为土曲菌、曲霉菌或枝 顶孢霉尖端赛多孢，由于

10、其对两性霉素 B 存在天然耐药性，可以不考虑使用两性霉素 B 进行试验。 （六）其他新的抗霉菌药物（六）其他新的抗霉菌药物 伏立康唑可参照 NCCLS M27-A 标准检测酵母菌的 MIC，与体内有良好的相关性；卡泊芬净药敏结 果与疗效相关性差,有报道用 MIC=2mg 的预后比 MIC=1mg 的还好；卡泊芬净对丝真菌的药敏结果各实 验室差异大，可比性非常差。 三、正确应用药物敏感试验结果三、正确应用药物敏感试验结果 正确运用药物敏感实验结果，首先要确定真正的致病菌，如未找到真正的致病菌，药敏实验一定 不正确，不能指导用药；第二，要不间断地进行耐药监测，这是经验用药的一个重要的参考；第三， PK/PD+MIC 与疗效更接近；第四，在找到真正致病菌的前提下，药敏报告敏感提示有 90%以上有效， 但报告耐药也可能 60%有疗效，即通常所讲的 90、60 的原则。 四、应用自动化设备监测耐药四、应用自动化设备监测耐药 医院实验室应用的自动细菌鉴定和药敏系统都含统计软件，可以自动运行耐药监测的数据统计， 比如 VITEK 系列的和 ATB 系列的细菌鉴定和药敏系统软件，已能和世界卫生组织的 WHONET 的软件结 合在一起，其数据能够自动地存到 WHONET 软件里，用户不需二次输入药敏资料从而减少很多工作量。