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1、母婴人乳头状瘤病毒母婴人乳头状瘤病毒 感染的研究进展感染的研究进展中华妇产科杂志 2000 年第 5 期第 35 卷 综述作者：彭萍 翁霞云单位：彭萍（510010 广州军区广州总医院妇产科） ；翁霞云（解放军总医院妇产科）人乳头状瘤病毒(human papillomavirus, HPV)是双链 DNA病毒，目前已发现 70 多型，在生殖道上皮病灶中至少已发现13 型， 即 HPV-6、10、 11、16、18、31、33、35、39、42、43、44、45 型，其中最常见的是 HPV-6、11、 16、18 型。近 10 年来，女性生殖道 HPV感染的发生率逐年上升，在欧美已成为最常见的性
2、传播疾病1 ，而在我国仅次于淋病2 。妊娠期妇女 HPV 感染可通过母婴传播引起婴幼儿肛门及生殖器部位的先天性尖锐湿疣、青少年喉乳头状瘤（juvenile laryngeal papillomatosis, JLP）等相关性疾病。JLP 具有多发、极易复发、需反复手术、难根治的特点，对婴幼儿的健康造成极大危害。因此，关于HPV 的母婴感染为越来越多的研究者所关注。但由于采用检测技术的敏感性及特异性的差异、选择的研究对象及检测 HPV 型别的不同，致使研究结果有较大差异，甚至有相矛盾之处。现将近年来有关母婴 HPV 感染的研究综述如下。一、妊娠期 HPV 感染率目前关于妊娠期 HPV 确切的感染
3、率不详，文献报道结果相差较大，约为 8.9%75.0%。多数研究结果表明,妊娠期妇女比非妊娠期妇女 HPV 尤其是 HPV-16、18 型感染明显, 且妊娠期妇女亚临床感染明显，并且不同妊娠期及产褥期的 HPV 感染率不同。1987 年 Schneider 等3采用杂交技术，首次研究了妊娠期与非妊娠期妇女 HPV 亚临床感染情况，发现妊娠期妇女HPV 亚临床感染率为 28.0%，高于非妊娠期妇女的 12.5%，其中HPV-16 型在妊娠期 HPV 阳性的妇女中占 42.0%，而在非妊娠期HPV 阳性的妇女中只占 25.0%。随后相继有不少学者得出类似的研究结果4, 5 。近年来，File 等6
4、采用杂交方法分别检测 245 例妊娠期妇女、248 例性病门诊患者及 246 例妇科门诊患者，证实妊娠组的 HPV-16、18 型感染率（31.0%） 高于其余两组（17.7%、18.6%） ，而 HPV-6、11 型感染率在 3 组间差异无显著性(24.9%、13.3%、11.4%)。Schneider 等3研究发现，妊娠晚期的 HPV 阳性率最高。随后 Rando 等7采用杂交技术，首次系统检测了同一批妇女在不同妊娠期及产褥期的 HPV 感染情况，发现 HPV 阳性率在妊娠早期为 20.9%（23/110） ， 到妊娠晚期上升为46.2%（37/80）, 而产褥期下降到 17.5%（10/
5、57） 。相似的结果在 Czegledy 等4的研究中也得出。Rando 等7还发现，虽然妊娠晚期的 HPV 阳性率明显高于妊娠早期，但有部分妊娠早期 HPV 阳性的妇女到妊娠晚期却自然转为阴性（6.2%, 5/80） ，即 HPV 的表达有自然波动现象，与此类似的现象在 Pao 等8的非妊娠期妇女的研究中也有报道。关于妊娠期妇女 HPV 感染率高于非妊娠期妇女的确切机理不十分清楚，但妊娠期免疫功能,特别是细胞介导的免疫功能受抑制及激素水平的升高,是目前较为公认的因素。妊娠期细胞介导的免疫功能在某些方面表现的选择性抑制，一方面保证了胎儿在体内的生存, 另一方面也降低了孕妇机体抗病毒感染的能力9
6、, 10 。最近 Sethi 等11通过对 HPV-16 型的E4、E6、E7 蛋白的血清学反应的观察，认为妊娠期妇女对抗HPV 感染的体液免疫能力也较非妊娠期下降。分析妊娠期 HPV亚临床感染的机理,可能是妊娠期免疫系统或一些受免疫系统控制的可溶因子能使 HPV 基因表达处于使受感染细胞不发生形态改变的时期， 而一旦这些可溶因子失调， 宿主不能控制病毒基因的表达，导致病毒基因活化而表现出临床感染的症状和体征4 。另外,妊娠期激素水平较妊娠前明显升高，尤其以妊娠晚期明显，而性激素能增强 HPV 非编码区的转录活性12 。但目前也有少数学者的研究结果表明：妊娠期与非妊娠期、妊娠期与产褥期及不同妊
7、娠期的 HPV 感染率并无差别，甚至非妊娠期反而比妊娠期高。1990 年 Soares 等13采用杂交技术检测妊娠期妇女与非妊娠期妇女 HPV-6、 11、 16、18、31、33、35 型的阳性率，分别为 9.6%（72/748） 、8.9%（45/503） ，无明显差异。随后Kemp 等14采用杂交技术分别检测 115 例妊娠期妇女（其中妊娠早期 42 例、妊娠中期 46 例、妊娠晚期 27 例） 、100 例产褥期及 160 例非妊娠期妇女的 HPV-6、 11、 16、18、31、33型感染率，结果同样无差异。近年来 de Roda Husman 等15采用 HPV 通用引物 PCR
8、及 HPV-16、18 型特异引物 PCR 技术，检测 709 例妊娠期妇女及 3 948 例非妊娠期妇女 HPV 的阳性率分别为 9.6%（68/709） 、3.1%（22/709） ，10.9%（432/3 948） 、2.9%（116/3 948） ，其差异也无显著性。 1990 年 Peng 等16采用杂交技术检测 HPV-6、11、16、18、31 型的阳性率在非妊娠期（25%，11/44）反而比妊娠期（13.3%，6/45）高，且均以亚临床感染为主；近年来,Tenti 等17采用 PCR 技术,检测年龄相近的 752 例妊娠期妇女、504 例非妊娠健康妇女及 560例门诊性病患者的
9、 HPV-16、18 型的感染情况，也得出妊娠期妇女的感染率较非妊娠健康妇女低的结论。分析上述研究结果不一致的原因，认为与实验检测方法的敏感性、特异性的差异及实验设计（包括选择检测对象及妊娠期不同、所测 HPV 型别的不同）是否完善密切相关15, 18 ；另有学者们分析了患者年龄、性伴侣数、吸烟与否、种族等因素与 HPV 感染的相关性，发现年龄为一主要影响因素，30 岁组的 HPV 感染率明显高于30 岁组13-17 。二、新生儿 HPV 感染的特点目前的研究已证实，HPV 感染的母婴垂直传播，除产时经产道的直接接触传播外，还有经胎盘、羊水发生宫内传播的可能。由于 HPV 感染主要局限于皮肤及
10、粘膜，对婴幼儿的危害主要是引起 JLP 及肛门和生殖器部位的先天性尖锐湿疣，为此有不少学者对新生儿口咽部及生殖器部位的 HPV 感染状况作了相应的研究。但在文献报道中，如同妊娠期的 HPV 感染率差异较大一样，新生儿局部的 HPV 检出率也由于所用检测方法、所检HPV 型别及出生后不同检测时间的差异而相差较大。多数学者采用杂交或 PCR 技术在出生后 24 h 内检测新生儿咽部分泌物，发现 HPV 感染率为 33.3%73.0%，母婴传播率高达 44.0%87.5%5, 19-24 。Pakarian 等22动态检测HPV-16、18、31、33 型在新生儿口腔颊部及肛门与生殖器部位的阳性率在
11、出生后 24 h 为 37.5%（12/32） ，出生后 6 周仍有25.8%（8/31） ；Cason 等19也动态检测了出生后 24 h、6周、6 个月的新生儿口咽部及生殖器部位的 HPV-16、18 型感染率，分别为 73.0%、79.5%、51.7%，从而提出新生儿的 HPV 感染不但普遍，而且可长时间持续存在。类似结果在 Puranen 等24的研究中也得到进一步证实,在随访的 98 例婴幼儿及少年儿童中（0.311.6 岁）中有 31 例（31.6%, 31/98）咽部刮片 HPV-DNA 阳性，追访其母亲 16 例有 HPV 感染史，其中 21 例有轻度口腔粘膜上皮增生性生长，1
12、 例患有乳头状瘤并检出HPV-16 型，与其母亲分娩时的 HPV 感染同型。但也有少数学者的研究结果提示,HPV 感染的母婴垂直传播率及新生儿感染率均较低。1995 年 Smith 等25采用杂交技术检测 HPV-6、11 16、18、31、33、35 型在 203 例新生儿出生后 2448 h 的咽部分泌物标本中的阳性率，为 1.0%（2/203） ，女婴外阴部标本（111 例）及男婴包皮部标本（92 例）中无一例阳性；母婴垂直传播率仅为 8.0%（2/25） 。最近，Watts 等26采用通用引物 PCR 技术动态检测 372 例新生儿在出生时、出生后 6 周、 6月、1 岁、2 岁、及
13、3 岁时的鼻咽部分泌物、生殖道及肛门周围的 HPV 感染状况，结果 335 份生殖道分泌物标本中仅 5 例阳性（1.5%， 5/335） ，324 份肛门周围分泌物标本中仅 4 例阳性（1.2%， 4/324） ，而 372 份鼻咽部分泌物标本中无一例阳性；并且无一例新生儿有 HPV 感染的临床表现，但其母亲宫颈分泌物却有 112 例阳性(74.2%, 112/151)，母婴间总传播率只有8.0%（9/112） ；可见 HPV 感染的母婴传播率及新生儿的感染率均较低，因此，他们认为多数文献报道的新生儿出生后短时间内的高检出率可能只是暂时的污染而不是真正的感染，提出应长期随访。综上所述，多数文献
14、报道妊娠期 HPV 感染普遍，并且母婴间传播率也不低，但临床上 JLP 的发病率甚低。分析其原因：（1）不同组织与不同型 HPV 的亲合性不同，声带上皮对 HPV-6、11 型有较高的易感性27 ；而如上所述, 妊娠期又恰以HPV-16、18 型感染为主，而不是以 HPV-6、11 型感染为主。（2）新生儿出生后短时间内的 HPV 高检出率有可能是暂时污染而不是真正感染25, 26 。(3)胎婴儿有从被感染母亲获取抗体保护的可能28 。这 3 点可能也是 JLP 发病率低的部分原因。但随着育龄妇女 HPV 感染的日趋普遍，母婴的 HPV 感染状况及其防治措施的研究将成为优生优育领域的一项重要课
15、题。参考文献1，Patsner B, Baker DA, Orr JW Jr. Human papillomavirus genital tract infections during pregnancy. Clin Obstet Gynecol, 1990, 33:258-267.2，全国性病监测协作组. 全国性病监测点 19871990 年性病流行病学分析. 性病情况简报, 1991, 54:2-6.3，Schneider A, Hotz M, Gissmann L.Increased prevalence of human papillomavirus in the lower geni
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