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1、作者单位: 100700北京军区总医院消化内科Email: yh721303sina. com综述炎症性肠病生物疗法新进展韩英自1998年infliximab面世后,开创了以TNF为靶向的单克隆抗体治疗炎症性肠病( I BD)的新纪元。此后,许多新的以TNF为靶向的改良制剂以及其他新的靶向制剂不断问世。现对近年来I BD生物疗法的新进展做一综述,旨在介绍其潜在的重大临床意义。一、 人源性抗TNF单克隆抗体adalimumab是一个完全的人源性抗IgG1抗体,其作用机制与inflixi mab相似,即与循环中和细胞膜上的TNF结合,但adalimumab的免疫原性较低而且患者可以自己用药。200
2、5年美国消化疾病周发布的资料显示,和inflixi mab相似,adali mumab诱导单核细胞和T细胞的凋亡,即诱导胞膜TNF阳性细胞的凋亡可能是此类IgG1抗体的作用机制,其不同于其他抗体亚群以及可溶性TNF受体etanercept和onercept(注: 2种不同的细胞表面型TNF受体,均是基因工程蛋白质)1, 2。 其他的人源性抗TNF制剂尽管对类风湿关节炎有效,但至今尚未观察到对克罗恩病(CD)有效。Hanauer等3采用多中心、 安慰剂对照、 随机双盲试验对adalimumab的疗效和耐受性作出评估,对299例确诊为活动性CD患者进行了为期4周的观察,其CD活动度指数(CDA I
3、)为220450。受试者中约25%曾接受过糖皮质激素治疗, 50%以上接受过免疫抑制剂治疗,表明受试者属于“ 难治 ” 性患者。受试者随机分组,在0周(基线)和2周分别给予adalimumab或安慰剂皮下注射。接受adali mumab治疗的患者又分为3组,具体剂量如下: 0周160 mg(即基线负荷剂量) ,第2周80 mg(160/80 mg) ; 0周80 mg,第2周40mg(80/40 mg) ; 0周40 mg,第2周20 mg(40/20 mg)。主要评价指标是观察第4周时, 2个较高剂量adali mumab组与安慰剂组患者临床缓解的百分率并进行比较。结果2个较高剂量adali
4、 mumab组患者的缓解率达到30% (160/80 mg组为36% , 80/40 mg组为24% ) ,而安慰剂组仅为12%。缓解和疾病改善的证据出现在第2周。次要评价指标是比较各组CDA I降低70分的患者百分率(adalimumab 160/80 mg组为60% , 80/40 mg组为59% ,而安慰剂组为37% ) ; CDA I降低100分的百分率(adali mumab 160/80 mg组为50%、80/40 mg组为40% ,而安慰剂组为25% )。adali mumab有很好的耐受性,最常见的副作用是注射部位有轻微的烧灼感或疼痛。另有一项开放试验4评估了adalimuma
5、b 0周时80 mg,其后每隔1周40 mg的疗效。该试验中24例受试者或由于发生急性或延迟注射反应而形成了对infliximab的不耐受,或对infliximab无反应。经过12周的治疗,全部患者都能耐受adalimumab,其疗效与随机试验的结果相似。19例需要每周注射40 mg以维持疗效,并可逐渐减少糖皮质激素用量。正在进行的 期临床试验,旨在判定最适宜的维持剂量治疗方案。adalimumab的问世可能会为CD的抗TNF疗法提供一种新制剂,其疗效可能与治疗类风湿关节炎相似。需要注意的是,与类风湿关节炎相比较,用抗TNF和其他免疫调节因子治疗CD所需剂量往往较大,其原因可能是肠腔内的抗原量
6、高于关节。二、 新的细胞因子抑制剂Mannon等5对79例活动性CD患者应用人类抗I L212抗体的有效性及安全性进行了临床试验观察。I L212是CD患者肠黏膜大量分泌的一种重要的炎性细胞因子,它诱导T细胞的Th1型反应。现已证明,在I BD的某些动物模型中,抑制I L212可以减缓炎症反应。该单克隆抗体和I L212的异源双体的亚单位P40起反应,而且同最新的I L223有交叉反应,因为它和亚单位P40具有同一性。在该项研究中,Mannon及其合作者将患者随机分组, 7周为一疗程,给予皮下注射抗体1或3 mg/kg,或注射安慰剂;在第1次和第2次注射之间或留有4周的休息,或不间断连续治疗。
7、疗效最好的是连续注射抗I L212抗体3 mg/kg组,其缓解率在治疗结束时为38% ,在12周随访时为50% ,对照安慰剂组为0。在治疗结束时观察到, CDA I指数减少超过100分的患者,给予每周注射抗I L212抗体3 mg/kg,其缓解率为75% ,在12周随访时为69% ,对照安慰剂组分别为25%和13%。该抗体制剂有很好的耐受性;注射部位的反应是最常见的副作用。然而,在随机给予间歇注射的患者中越来越多的人出现了抗人类抗体的抗体。固有层淋巴细胞的标本中,黏膜细胞因子I L212、 干扰素和TNF均降低。该制剂前景如何,能否成为CD的治疗武器还有待论证。Hommes等6报告了一项应用f
8、ontolizumab的随机试验结果。fontolizumab是一种人源性抗干扰素 抗体,可用于治疗中重度CD,依据C反应蛋白(CRP)基线水平来判断。近来,在抗TNF制剂以及其他生物学疗法的临床试验中,CRP已被用来与CDA I互补,客观评价安慰剂反应和试验用药的疗效。研究结果表明, CDA I指数在250450的133例患者随机分组,分别给予安慰剂、fontolizumab 4 mg/kg、10mg/kg或在0和28 d时注射2次。在4 mg/kg和10 mg/kg352中华内科杂志2006年3月第45卷第3期 Chin J InternMed, March 2006, Vol 45, N
9、o. 3fontolizumab组, CRP水平10 mg/L的35例患者,用药56 d时的疗效(CDA I指数减少 100分)和缓解率(CDA I 100分, 62%的患者在12周后病情缓解。24周时, 79%的患者出现治疗反应, 72%的患者达到缓解,无合并症和蠕虫感染。上述令人乐观的结果必须要经过大量的对照试验来验证,其量效关系还有待于确定。尽管临床初步观察有效,但猪鞭毛虫的疗效需要通过临床对照试验证实。蠕虫感染预防I BD的理念与用益生元治疗活动性炎症截然不同。此外,蠕虫治疗与正在人为制造的、 高科技、 高成本、 潜在毒性的单克隆抗体疗法形成鲜明对照。生物学疗法应用于I BD的研究进展
10、令人鼓舞,引人关注。显然,该课题的研究进展不仅是I BD患者的福音,也为临床医师在I BD治疗方面另辟蹊径。参考文献1Shen C,Assche GV,Colpaert S,et al1Adalimumab induces apoptosis of human monocytes: a comparative study with infliximab and etanercept . Aliment Pharmacol Ther, 2005, 21: 2512258. 2Papadakis KA,Shaye OA, Vasiliauskas EA,et al .Safety and effi
11、cacy of adalimumab (D2E7) in Crohns disease patients with an attenuated response to infliximab. Am J Gastroenterol, 2005, 100: 752 79. 3 Hanauer S, LukasM, Macintosh D, et al . A randomized, double2 blind,placebo2controlledtrialofthehumananti2TNF2alpha monoclonal antibody adalimumab for the inductio
12、n of remission in patients withmoderatetoseverelyactiveCrohnsdisease. Gastroenterology, 2004, 127: 332. 4Sandborn WJ,Hanauer S,Lukas M,et al .Inductionand maintenance of clinical remission and response in subjects with Crohns disease treated during a 62month open2label period with fully humananti2TN
13、F2alphamonoclonalantibodyadalimumab452中华内科杂志2006年3月第45卷第3期 Chin J InternMed, March 2006, Vol 45, No. 3(Humira).Gastroenterology, 2005, 128 Suppl 2:A111. 5 Mannon P, Fuss I, MayerL, et al . Anti2interleukin212 treats active Crohns disease.Gastroenterology, 2004, 126 Suppl 2:A22. 6 Hommes D, Mikhajlov
14、a T, Stoinov S, et al . Fontolizumab (Huzaf) , a humanized anti2IFN2gamma antibody,has clinical activity and excellent tolerabilityin moderatetosevereCrohns disease. Gastroenterology, 2004, 127: 332. 7Gosh S,Goldin E,Gordon FH,et al .Natalizumab for active Crohns disease. N Engl J Med, 2003, 348: 24
15、232. 8SandbornW, Colombel JF, Enns R, et al .Efficacy assessment of natalizumab in patientswith Crohns disease and prior history of anti2 TNF therapy:results from ENACT21.Gastroenterology, 2004, 126 Suppl 2:A76. 9Panaccione R,Colombel JF,Enns R,et al .Comparability of natalizumab phar macokinetics(
16、PK ) ,alpha242integrinreceptor saturation and clinical response in patients with Crohns disease (CD) treated once monthly I V with either a fixed dose of 300 mg (ENACT21) or doses of 3 or 6 mg/kg .Gastroenterology, 2004, 126 Suppl 2:A76. 10SandbornW, Colombel JF, Enns R, et al .A phase III, double2 blind,placebo2controlledstudyoftheefficacy,safety,and tolerability of AntegrenT M(Natalizumab)in maintaining clinical responseandremissioninCrohnsdisease( ENAC
