GMP对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证

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1、GMP对注射用水、纯水、 纯蒸汽系统的要求与验证A2天津邦盛净化设备有限公司多效蒸馏水机纯蒸汽发生器纯化水制备系统储存和配制用罐类容器洁净管道工程3工艺用水的种类和选用4中国药典水的种类中国2010饮用水：符合生活饮用水标准国家纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适 宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所 得。现实生产中还有介于其中的其他种类，但基本上以药典水为界限 附加其他指标定义5中国制药工艺用水选择用途 最低水质要求 1 制备纯化水 2 口服剂瓶子初洗 3 设备、容器的初洗 4 中药材、中药饮片

2、的清洗、浸泡和提取 饮用水 1 制备注射用水（纯蒸汽）的水源 2 非无菌药品直接接触药品的设备器具和包装材料最后一次洗涤用水 3 注射剂、无菌药品瓶子的初洗 4 非无菌药品的配料 5 非无菌原料药精制 纯化水 1 无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗 2 注射剂、无菌冲洗剂配料 3 无菌原料药精制 4 无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后清洗用水 注射用水 1 无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热无菌处理 2 培养基的湿热灭菌 纯蒸汽 资料来源：2010版验证指南6GMP对工艺用水的分类Potable Water 饮用水Purified Water 纯化

3、水WFI 注射用水7欧盟EMEA用水指导European Medicines Evaluation Agency欧 洲药品评估机构，现称欧洲药品局 (European Medicines Agency，EMA）关于用水的指导 www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/01 5801en.pdf8纯化水水质标准项目 中国药典 欧洲药典 USP31 来源 本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得 为符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其它适宜方法制得。 由符合美国环保署、欧共体、日本法定要求或 WHO 饮用水指南的饮用水经适宜方法制得。 性状 无色澄清液体，

4、无臭，无味 无色澄清液体，无臭，无味 / 酸碱度 符合规定 / / 氨 0.3g/ml / / 氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物 符合规定 / / 硝酸盐 0.06g/ml0.2g/ml/重金属 0.3g/ml0.1g/ml/铝盐 /用于生产渗析液时方控制此项 /易氧化物 符合规定 符合规定 / 总有机碳 （TOC） / 0.5mg/L (500 ppb 碳 ) 0.5mg/L(500 ppb 碳 ) 电导率 / 符合规定 符合规定 (1.1 us/cm20 1.3us/cm25) 细菌内毒菌 /0.25EU/ml（不是都要求） /无菌检查 / / 只有灭菌纯化水才需要无菌检

5、查，贮罐中的水只有微生物限度检查 微生物纠偏 限度 100CFU/ml 100CFU/ml 100CFU/ml 9注射用水水质标准项目 中国药典 欧洲药典 USP31 来源 本品为纯化水经蒸馏所得的水 为符合法定标准的饮用水或纯水 经适当方法蒸馏而得 以符合美国环保署、欧共体、日本 法定要求或 WHO 饮用水指南的饮 用水为原水，经蒸馏或与蒸馏去除 化学物质及微生物水平相当或更 优的纯化工艺制得 性状 无色澄清液体，无臭，无味 无色澄清液体，无臭，无味 / pH 5.0-7.0 / / 氨 0.2g/ml / / 氯化物、 硫酸盐与钙盐、 亚硝酸盐、 二氧化碳、不挥发物 符合规定 / / 硝酸

6、盐 0.06g/ml 0.2g/ml / 重金属 0.3g/ml 0.1g/ml / 铝盐 / 用于生产渗析液时方控制此项 / 易氧化物 符合规定 / / 总有机碳(TOC) / 0.5mg/L(500 ppb 碳 ) 0.5mg/L(500 ppb 碳 ) 电导率 / 符合规定 符合规定 (1.1 us/cm20 1.3us/cm25) 细菌内毒菌 0.25EU/ml 0.25EU/ml 0.25EU/ml 微生物纠偏限度(action limit) 10CFU/100ml 10CFU/100ml 10CFU/100ml 10ISPE 用水选择决策树总结位于ISPE指南第4卷Water &

7、Steam Systems药品生产无菌生产-注射用水， 非无菌生产-纯化水， 中药-饮用水，清洁用水，初洗-饮用水； 终洗-同药品生产实验室用水有GMP要求-同药品生产 没有GMP要求-根据实际需要11参数注射用水制备方法-蒸馏法内毒素-0.25EU/ml 微生物限度-(警戒限1cfu/100ml,)处置限10cfu/100ml 电导率-(报警限1.0s/cm25，)处置限1.3s/cm25TOC-(报警限350ppb,) 处置限500ppb 温度不低于70 纯化水微生物限度-(警戒限30cfu/ml,)处置限100cfu/1ml 电导率-(报警限1.0s/cm25，)处置限1.3s/cm25

8、TOC-(报警限350ppb,) 处置限500ppb分配系统的流速-回水流速不低于1m/s（雷诺数10000) , 泵下游流 速不低于1.5m/s12参数纯蒸汽药典注射用水指标饱和度或干燥度不低于0.9（金属材料灭菌不低于0.95）不凝性气体不超过3.5ml/100ml 过热度不超过25C可参考的文献ISPE w&sEN285HTM2010HTM2031协会的湿热灭菌工艺验证指南13纯蒸汽可参考的文献USP Pure Steam专论ISPE water & steamEN285HTM2010HTM2031协会的湿热灭菌工艺验证指南14质量15储存、分配系统的设计要求16总体要求储存分配系统保持

9、水质不低于要求的水质 标准易于清洁、操作、维护17建造材料无毒、不反应、不脱落、不溶出、不腐蚀316L、304PTFE,PVDF保温不应含氯18罐首选立式放在制水间，而不是洁净区安装疏水滤芯的除菌空气滤器热系统过滤器应为夹套蒸汽加 热或电伴热滤壳必要时充氮保护，充氮时需经 过滤，并注意安全应能排净加装适当数量的喷淋球避免多罐设计19换热器优选双管板结构管壳式换热器、管管换热 器如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于 非洁净侧，并建立定期验证机制20泵卫生泵结构合理，材料合理，易于清洗、 维护，并与选定的消毒方法相适应例如：外密封、最低点排放、开式 叶片、316L材料应该变频控制，以实现回水流速

10、的要求最好不安装在线备用泵，如果在 线备用建议备用泵低速运行，有 一定流速流过备用泵，并两泵定 时切换21紫外灯UV有计时器或照度计或两 者兼备（取决于评估UV 有效性的方式）耐温的要求或控制流程 的要求波长254nm22空气过滤器疏水性滤芯PTFEPVDF蒸汽加热或电伴热滤壳 （防凝水时需要）在位消毒完整性测试23阀门卫生阀门纯化水可选蝶阀*、隔膜阀注射用水可选蝶阀*、隔膜 阀纯蒸汽可选卫生球阀阀门安装应符合说明书 要求24环路系统管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、 再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接管管对接检测要求（焊口10-20%内窥镜检查，*5%X射 线）。持续循环

11、，并在回水处装喷淋球连续的湍流状态，雷诺数大于10000，回水流速1m/s排净能力:适当的坡度0.5%-1% 、尽可能减少死角2D光滑清洁的内部表面状态Ra0.8 0.6，表面钝化管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护套， 非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。穿越不同洁净等级房间需密封25环路系统定期排水、排水管路应有物理空气隔断、定期消毒维持系统正压、确保系统没有泄漏取样点设置应有代表性不合格水排放纯化水的循环系统中，可以用紫外灯抑制微生物滋生非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水、80 以上水、化学清洗（过氧化氢5%，臭氧0.02- 0.1PPM(*)，过氧乙酸1%）、

12、化学钝化等方法按经过验证 的周期对系统定期消毒。26纯蒸汽的分配系统特殊性加热、减压、安装洁净夹带气水分离器支撑间距、坡度方向要合理，防止不当的积水最好主管在使用点的下方，以方便冷凝水的排放主管如果在使用点的上方，支管应从主管上方引 出，再向下折返安装必要、适当的疏水阀(/30m)，以除去空气和 凝结水27仪表回水电导率、TOC、流量计等等纸式记录仪记录回水电导率、TOC结构：卫生材料：相适应仪表应在全量程保证精度和可靠性仪表选择和安装应减小潜在的污染可能在可能出现工艺不符合要求处安装仪表安装要按仪表制造商的要求易接近、易维护28控制总体要求自动化水平适合企业情况注意FDA的电子记录电子签名的

13、要求稳定性、可靠性与GMP的符合性29控制功能循环回水水质、分断（检测电导率、TOC）储罐液位与制水系统联机循环温度控制循环流速控制用水点开关和温度调节人机界面的分级密码兼容性要求可扩展性要求等等30储存和分配系统例子正压循环流速坡度排净正压空气隔断呼吸器，无泄漏 排放坡度喷淋温度液位，联机取样取样31其他几种分配的方式ISPE推荐9类11种，同时不排斥其他型式， 原则是经过验证国内药厂常用：一般应在80C以上保温或 65C以上保温循环或4C度以下的无菌状态 存放，并在制备12小时内使用注射水冷水点的布置方法2010版药典附录可能有改动32几种分配方案的流程图33几个问题1、如使用纯蒸汽对纯化

14、水储存和分配系统 进行消毒，需要设计时考虑纯蒸汽发生器 的原料水来源问题建议使用巴氏或臭氧消毒34几个问题2.微生物控制 维持系统正压多种可能有一定危害且不 易发现一个例子35363 用水量的确定设备流速日用量注解需求量 L/min因数设计量 L/min需要 量 L/day因数设计量 L/day373 用水量的确定使用点 编号使用量 （使用点 编号使用量 （L/h）最大使 用量 （）最大使 用量 （L/h）用水温 度 （）用水温 度 （）配管 口径使用时间自动）配管 口径使用时间自动/ 手动手动WFI01500150020DN25 8:00-9:00 手动WFI02500150020DN25

15、8:00-9:00 手动WFI03500150020DN25 9:00-10:00 手动WFI04500150020DN25 9:00-10:00 手动WFI05500150020DN25 10:00-11:00 手动WFI06500150020DN25 10:00-11:00 手动WFI07500150020DN25 13:00-15:00 手动383 用水量的确定用水量与时间关系用水量与时间关系01020304050608:0010:0012:0014:0016:00时间用水量时间用水量/100L平均量平均量最大量最大量394 系统容量确定根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵 的流量与药品生产的周期长短有关储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量； 制水的产能能满足正常用水量泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量40注射用水制备系统设计要求41总体要求多效蒸馏(或热压式）出水水质符合XX药典要求（具体参数）产水能力XX kg/h XX MPa最大使用蒸汽压力 XX MPa安装有连续不凝性气体排放装置双管板换热器（有交叉污染可能处）出水安装取样口42材料要求主体材料316L与注射用水及二次蒸汽接触表面Ra0.8内表面电解抛光或钝化