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1、卵巢肿瘤标志物的研卵巢肿瘤标志物的研 究进展究进展【关键词】 卵巢肿瘤肿瘤标志物是指由肿瘤组织产生的存在于肿瘤组织本身或分泌至血液及其他体液或由肿瘤组织刺激、由宿主细胞产生且含量明显高于正常组织与肿瘤的发生发展密切相关的一类物质。目前有关妇科肿瘤的标志物多达数十种，其中CEA、CA125、CA15-3、CA19-9、TPA 及 HCG、雌激素、PRL 的临床应用已较成熟，不再赘述。现就近年来发现的一些新的卵巢肿瘤标志物概述如下。1 血管内皮生长因子（VEGF）近年来有关卵巢癌的 VEGF 的报道较多，认为 VEGF 与卵巢癌的生长密切相关，用酶联免疫吸附法（ELISA）可精确检测血清中的 VE
2、GF。Yamamoto S 等研究发现卵巢癌患者血清 VEGF显著升高，转移者高于无转移者。在手术切除肿瘤以后血清VEGF 迅速下降，当肿瘤复发时 VEGF 又显著升高。因此，他们认为 VEGF 可作为判断卵巢癌病情的标志物。Zehrouski BK 等认为卵巢癌腹水中 VEGF 值很高，为肝硬化腹水中含量的 45 倍，是卵巢癌腹水形成的重要因素。用抗 VEGF 抗体可明显抑制腹水的产生 。VEGF 还与卵巢癌患者的无瘤生存期及总生存期明显相关，它的升高可作为一种独立的危险因素 。2 巨噬细胞集落刺激因子（m-csF）对 m-csF 的研究是当前细胞生物学的热点之一。它是探讨细胞生长调节奥秘的
3、一条重要途径。上皮性卵巢癌细胞可自行分泌m-csF，并促进卵巢癌细胞增殖与转移 。m-csF 有望成为一有用标志物，有利于卵巢癌的早期诊断。Gaaclucci A 等研究发现血清 m-csF 值在卵巢癌患者中明显高于卵巢良性肿瘤患者。血清 m-csF 与临床病情有关，虽其特异性不高，但仍可作为临床诊断卵巢癌及随访的参考指标。3 白介素（IL-6）IL-6 是一种多功能细胞分裂素，可由卵巢癌细胞产生，它存在于许多妇科良恶性肿瘤中。Scambia G 等报道用免疫酶标法测定 IL-6，卵巢上皮癌中阳性率为 53%（6ng/L 为界值） ，较子宫内膜癌、宫颈癌阳性率高。IL-6 值的高低与残存肿瘤有
4、关，术后 IL-6 下降。IL-6 高对化疗效果差。卵巢癌腹水中 IL-6 甚高，有效化疗后腹水中 IL-6 下降。因此，IL-6 对卵巢癌的病情监测及疗效刺激有一定参考价值。4 可溶性 CD44 分子（CD44std）CD44 是介导细胞-细胞、细胞-细胞外基质的特异性粘附因子，与肿瘤的生长与转移有关。血清及体液中可溶性 CD44 分子的测定，被认为是一种检测肿瘤存在与转移的非创伤性方法。卵巢癌中 CD44 分子的研究报道各家不一。Zeimet AG 等利用Elisa 方法检测发现卵巢良性上皮性肿瘤与正常妇女血清CD44std 水平差异无显著性，而卵巢上皮性癌患者血清 CD44std明显高于
5、正常及良性卵巢肿瘤患者，而 Darai 等研究认为卵巢癌患者血清中 CD44std 水平与正常妇女差异无显著性。而 Guo YJ 等研究认为血清可溶性 CD44std 水平与实性瘤大小有关。各家报道不一，有待进一步研究。5 细胞膜分子 CD40CD40 分子是一种跨膜糖蛋白。现已证实 CD40 在大多数膀胱癌、鼻咽癌、肝癌组织及细胞株中高表达 。但目前国内外有关 CD40 分子在卵巢癌中的表达及作用报道甚少。有学者利用SAB 方法研究发现卵巢癌细胞株中 CD40 呈不同水平表达，而应用 CD40 单抗激发可体外抑制阳性表达的肿瘤细胞生长。但有关CD40 在不同卵巢组织中的表达水平差异及其在卵巢
6、癌中的表达与肿瘤临床病理特征关系有待进一步研究。6 热休克蛋白 27（HSP27）HSP27 是一种动物病理生理应激反应物。Geisler JP 等报道 HSP27 与卵巢癌的临床分期密切相关。早期者HSP27 较高，晚期者下降，它对预示卵巢癌的 2 年存活率是一个有价值的参考指标。7 细胞周期素（cyclin）细胞周期素对细胞增殖起重要调节作用。目前至少已发现 5 种（A、B、C、D1-3、E） ，而在卵巢肿瘤研究中较多的有 cyclinE及 cyclinD1。Session DR 等用免疫组化法检测发现卵巢透明细胞癌中 cyclinE 呈高表达，而肾源性透明细胞癌中无此表现。因此该学者认为
7、检测周期素抗体可作为诊断妇科透明细胞癌的有用方法。有关 cyclinD1 与卵巢肿瘤的相关性研究不多，结论不一，甚至完全相反的结论。有学者应用 SABC 免疫组化技术检测发现 cyclinD1 的异常表达与卵巢上皮性癌的病理类型有关，在卵巢恶性、交界性肿瘤中高表达，而在正常卵巢组织和良性肿瘤中基本无表达或弱表达。Shigemasq K 等认为 cyclinD1 可以在卵巢癌的早期起重要作用，有望成为卵巢癌早期诊断的指标。8 凝集素受体卵巢肿瘤的凝集素受体是卵巢肿瘤的细胞膜标志物。胡亦农等利用 Elisa 方法检测发现卵巢恶性肿瘤患者血清中凝集素受体浓度显著高于良性患者，而且浓度随卵巢癌恶性程度
8、及临床分期增加而升高。其对卵巢癌的阳性诊断率高达95.7%，高于联合应用单克隆抗体 CA125、CA15-3、CA19-9 的阳性检测率，因此该学者认为凝集素受体对卵巢癌的诊断有高度敏感性和特异性，可望于临床推广应用。9 增殖细胞核抗原（PCNA）PCNA 是一种核蛋白，是多聚酶 8 的辅助因子，对细胞增殖周期起重要调节作用，是反应细胞增殖活性的指标。PCNA 在乳腺癌、肺癌、胃癌中报道较多，其在卵巢肿瘤方面研究不多。银铎等利用免疫组化 S-P 法研究发现，PCNA 在卵巢良性肿瘤、交界性肿瘤、恶性肿瘤中的阳性表达率呈逐渐升高趋势，因此该学者认为 PCNA 对介于良、恶性病变间的病例鉴别诊断有
9、价值，但其与卵巢肿瘤的生物学行为及预后关系还有待进一步研究。10 端粒酶端粒酶是催化合成端粒结构的酶，此酶的激活是细胞走向永生化的必然途径，与肿瘤的恶性化有关。Kim NW 等研究发现卵巢癌标本中端粒酶呈活性表达。Murakami J研究发现端粒酶在恶性肿瘤的阳性率为 92%，交界性肿瘤为16.7%，良性肿瘤为 20%，与肿瘤的恶性生物学行为有明显相关性。对肿瘤的发展起关键作用。开展对端粒酶抗肿瘤药物的研究成为近年来研究热点，美国已将此作为肿瘤治疗的新目标。国内也开始这方面研究，但有关端粒酶活性与肿瘤发生、发展是伴随关系还是因果关系尚有待进一步研究。11 卵巢肿瘤基因标志物肿瘤的基因标志物包括
10、癌基因、抑癌基因及其表达产物。近年来研究发现癌基因 k-ras、c-myc、c-erbB2、bcl-2、c-fms 与卵巢癌的发生有关，可能成为肿瘤的化疗反应及预后的指标。对抑癌基因研究报道较多的是 P53，Shahin MS 等18利用DNA 序列测定法对卵巢癌标本 P53 进行测定，发现 P53 基因突变高达 57%，多见于卵巢癌晚期。近年来研究还发现 P53 与肿瘤细胞凋亡有关，可能与肿瘤放疗、化疗的敏感性有关。P21WAF1/CIPI 是多种周期蛋白依赖激酶的抑制剂，在卵巢癌中P21 蛋白过度表达是预后良好的标志19，20 。抑癌基因BRCA1、BRCA2 是卵巢癌研究中又一热点，乳腺
11、癌-卵巢癌的发生与 BCR1、BCR2 的突变有明显相关性 。PTEN 抑癌基因是 1997 年发现的一种新的抑癌基因，其在卵巢癌中的作用已有报道。Sato N 等22发现 PTEN 基因与卵巢癌、子宫内膜样腺癌和卵巢透明癌的发生有关。总之，目前发现的卵巢肿瘤标志物较多，但大多数敏感性、特异性不高，为提高这些肿瘤标志物的准确性，多数学者主张把具有不同特点的肿瘤标志物综合起来联合检测，哪几种结合更有价值有待进一步研究。【参考文献】1 Yamamoto S,Konishi L,Mandai M，et al.Expression of vascular endothelial growth fact
12、or (VEGF) in epithelia ovarian neonlasms:correlation with clinicopathology and patient sarvial and analysis of serum VEGF levels.Br J Cancer,1997,76(9):1221.2 Zehrouski BK,Liu W,Rominez K,et al.Markedly elevated levels of vascular endothelial growth factor in malignant ascites.Ann Surg Oncol,1998,92
13、(3):360.3 Tempfer C,Obermair A,Hefler,et al.Vascular endothelial growth factor serum concentration in ovarian cancer.Obstet Gynecol,1998,92(3):360.4 徐新,潘继存.国外医学?免疫学分册,1998,21(3)：133-136.5 GaaducciA,Ferdeghini M,Castellani C,et al.Serum macrophage colony-stimulating factor (m-csF) levels in patients
14、with epithelial ovarian cancer.Gynecol Oncol，1998,70(1):111.6 Scambia G，Testa U,Panici PB,et al.In-lerleukin-6 serum levels in patients with gynecologic tumors.Int J Cancer,1994,57(3):318.7 Zeimet AG,Wiclsch endte M,Uhl SM,et al.High serum levels of soluble CD44 Variant isoform V5 ane associated wit
15、h favourable clinical outcome in ovarian cancer.Br J Cancer,1997,76(12):1646.8 Darai E,Leblane M,Walker CF,et al.Expression of adherins and CD44 isoforms in ovarian endometrial lysts.Human Reproduction,1998,13(5):1346.9 Guo YJ,Liu GL,Wang XN,et al.Potential use of solude CD44 in Serum as indicator o
16、f tumor berden and metostasis in patients with gastric or colon cancer.Cancer Res，1994,54(2):422.10 Vestal RE,Wingett DG,Kinght LK,et al.Expression of CD40 in breast,colon,lung and ovarian tumors.Proc Am Assoc Cancer Res,1997,38:A1550-1558.11 Geisler JP,Geisler HE,Tammela J,et al.Heat shock protein 27:an independent prognostic of survival,in patients with epithelial ovarian carcinoma.Gynecol Oncol,1998,69(1):14.12 Session DR,Le
