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1、G-CSF在冠心病治疗中的应用辽宁省人民医院李占全2008.12.10 哈集落细胞刺激因子（ colony stimulating factor，CSF）CSF是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增 殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。 包括：巨噬细胞CSF（macrophage-CSF，M-CSF）粒细胞CSF（granulocyte-CSF，G-CSF）巨噬细胞/粒细胞CSF（GM-CSF）干细胞因子（stem cell factor, SCF）红细胞生成素（erythropoietin, EPO） 集落细胞刺激因子（ CSF）名称氨基酸数受体产产生细细胞功能GMCSF127CD1
2、16巨噬细细胞 T细细胞刺激髓样单样单 核细细胞（ esp树树突状细细胞）的增 殖分化 GCSF177/174G-CSFR成纤维细纤维细 胞 单单核细细胞刺激中性粒细细胞的发发 育和分化EPO165EPoR肾细肾细 胞 肝细细胞刺激红细红细 胞前体细细胞 的分化成熟TPO332平滑肌细细胞刺激骨髓巨核细细胞的 分化成熟重组CSF种类种类重组细胞商品名rHu GM-CSF大肠杆菌升白能、特尔立、 利百多、吉姆欣rHu G-CSF大肠杆菌惠尔血、优保津、粒 生素、赛强、吉粒芬 、保力津、洁欣、吉 赛欣、特尔津rHu G-CSFrHu IL-11大肠杆菌CHO格拉诺赛特迈格尔、巨和粒集落刺激因子的临
3、床应用 放化疗引起粒细胞缺乏症耐受大剂量放化疗、缩短粒缺时间（3d）减轻粒缺程度、减少感染和抗生素用量、缩短住院天数；化疗结束后2472小时开始用，停用48h方可用下 疗程化疗；用药指征：血液科病人 WBC1500/ul（中性粒细胞800/ul），实体瘤3000/ul集落刺激因子的临床应用 外周造血干细胞采集动员剂G-CSF 10g/Kg5d（第5d采集） 严重再障强烈免疫抑制治疗，粒缺的辅助 治疗 AML治疗方案“CAG”以G-CSF预激使Go期AML细胞进入增殖周期，以 增加化疗效果在冠心病AMI中的应用急性心肌梗死（AMI）是严重威胁人类健康的心血 管疾病，AMI后慢性心力衰竭患者的远期
4、生存率低 ，预后差。AMI目前治疗手段包括药物、 冠状动脉介入治疗(PCI)、冠状动脉旁路手术 (CABG等;但上述手段均难以从根本上恢复心肌细胞数量， 改善心脏舒缩功能。寻求新的治疗急性心肌梗死的 方法成为主要课题AMI时外周血中的干细胞和干细胞因子增加，提示它们可能参与心肌梗死的自然修复过程。干细胞移植技术可能成为治疗 心肌缺血坏死的有效措施。干细胞移植为心肌梗死的治疗开辟了一条崭新的途径G-CSF对心脏保护作用的机理促进心肌再生：动员骨髓干细胞，归巢，分化 瘢痕修复：增加巨噬细胞数量，促坏死组织吸收，加强基质金属蛋白酶的表达，减少肉芽瘢痕组织 血管新生：促进内皮祖细胞的增生和迁移 心脏的
5、直接保护作用：诱导抗凋亡蛋白（bcl-2,bcl-x）的表达，抑制心肌细胞凋亡原位移植采用细胞生长因子（如G-CSF、GM-CSF等）动员骨 髓干细胞进入外周血、促进其归巢、分化为心肌 组织。有人称之为“自我移植”或“原位移植” 的移植技术。The use of biomaterials for in situ cardiac tissue engineering is being appreciated as either a stand-alone acellular solution for cardiac repair or a hybrid therapy used in combi
6、nation with cells or therapeutic agents. JACC 2006 September 5FIRSTLINE-AMI Circulation. 2005,11， Ince H(Germany )MAGIC该27名AMI患者行PCI术后随机分为3组:PBSCs冠状 动脉内输入(n=10),单纯G-CSF皮下注射(n=10),对 照组(n=7)Kang HJ, et al. Lancet 2004,363,751细胞冠状动脉内输入的患者其负荷运动时间明显 增加;心肌充盈缺损面积减少;LVEF显著性增加支架内再狭窄的发生率显著地增高,因此提前结束 了该研究FIRST
7、LINE-AMI Trial30名ST段抬高的AMI患者，行急诊PCI开通罪犯血 管并且置入支架后,随机将患者分配到细胞治疗组 （15名）和对照组（15名）。细胞治疗组皮下注 射G-CSF10g/kg/d连续6天InceInce H, et al, H, et al,circulation 2005;112;3097circulation 2005;112;3097 在心肌梗死后持续一年的时间内，在心肌梗死后持续一年的时间内，LVEFLVEF、WMSIWMSI有显著改善；有显著改善； 没有促进没有促进PCIPCI术后再狭窄的危险术后再狭窄的危险STEMMI Trial随机，双盲，安慰剂对照的前
8、瞻性研究 78名ST段抬高AMI患者，成功罪犯血管再通（直接PCI术） 后，随机分配至G-CSF治疗组和对照组 AMI1-2天后给予 G-CSF10g/kg/d（治疗组）连续皮下注 射6天，或者等量容积的生理盐水（对照组）皮下注射 血管再通后皮下注射G-CSF动员骨髓干细胞对左心 室功能或梗死面积无作用。RipaRipa RS, et al. RS, et al.circulation 2006;113;1983circulation 2006;113;1983REVIVAL-2随机、双盲、安慰剂对照试验评价G-CSF 治疗心肌梗死后 患者 114例ST 段抬高型急性心肌梗死患者，并在症状发作
9、后12 小时内行PCI开通梗死相关动脉血管。患者随机分为10 g/kg/d皮下注射G-CSF(治疗组)和生理盐水(对照组)治疗 5天。4到 6 个月随访：锝99mECT,MRI和CAG评价 G-CSF 可动员干细胞；不能改善 LVEF 和梗死面积 另外和其他研究比较，G-CSF治疗也不增加再狭窄或严重 心脏不良事件的危险。Zohlnhfer D, et al. JAMA. 2006;295:1003-10 MAGIC CELL-3 DES82名患者完成了6个月的随访。AMI（14天内）细胞输入组 25名，对照组25名；OMI（14天后）细胞输入组16名，对 照组16名。 与只做PCI比较，G-
10、CSF动员的PBSCs经冠状动脉输入治疗 AMI显著性提高LVEF；心肌梗死面积显著减少； OMI细胞输入组CFR较对照组略有升高,但是益处不显著； 6个月CAG显示DES植入后给予G-CSF和冠状动脉内干细胞输 入没有发生显著性再狭窄；与对照组对比管腔丢失率无显 著性差异。Kang HJ, et al. Kang HJ, et al. circulation 2006;114;I-145circulation 2006;114;I-145临床研究Li ZQ, et al Int J Cardiol. 2007 Jan 31;115(1):52-6（ PBSCs移植）70例 ST段抬高的 AM
11、I：血管再通后随机分为两组（各35例）6 个月超声随访 :WMSI 、EDV、ESV、LVEF明显改善两年随访，疗效同前基础研究Orlic D, et al Proc Natl Acad Sci, 2001 ,28;98(18):10344-9 (mice) Fukuhara S,et al. Cell Transplant. 2004;13(7-8):741-8 (mice) Lakomkin VL, et al. Kardiologiia. 2005;45(3):64-70 (rat) Hasegawa H, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;47(4):842
12、-9 (swine) Werneck JP, et al. Basic Res Cardiol. 2006;101(6):494-501 (rats) Hasegawa H, et al. Circ J. 2006;70(7):942-4 (rabbits) Li Y, et al. Eur J Pharmacol. 2006 Nov 7;549(1-3):98-106 (rats) Lim SY, et al. Int J Cardiol. 2007 Jun 12;118(3):304-11 (pigs) Ieishi K, et al. J Med Invest. 2007;54(1-2)
13、:177-83 (rats) Brunner S, et al. Exp Hematol. 2008;36(6):695-702 (mice) Higuchi T, et al. Ann Thorac Surg. 2008;85(4):1367-73 (rats)基础研究-AMIHasegawa H, et al. Circ J. 2006;70(7):942-4 (rabbits)Higuchi T, et al. Ann Thorac Surg. 2008;85(4):1367-73 (rats)Brunner S, et al. Exp Hematol. 2008;36(6):695-7
14、02 (mice)Ieishi K, et al. J Med Invest. 2007;54(1-2):177-83 (rats)Li Y, et al. Eur J Pharmacol. 2006 Nov 7;549(1-3):98-106 (rats)Werneck JP, et al. Basic Res Cardiol. 2006;101(6):494-501 (rats)Fukuhara S,et al. Cell Transplant. 2004;13(7-8):741-8 (mice)Orlic D, et al Proc Natl Acad Sci, 2001 ,28;98(18):10344-9 (mice)临床研究Kang HJ, et al. Lancet. 2004;363(9411):751-6 (27) Powell TM, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(2):296-301 (16) Valgimigli M, Eur Heart J. 2005;26(18):1838-45 (20) Jrgensen E, Int J Cardiol. 2006;28;111(1):174-7 （41） Erbs S, Circ Res.
