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1、中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP血液制品的质量控制及安全性兰州生物制品研究所有限责任公司 何彦林2011年11月中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP主要内容1、血液制品的概况2、血液制品的分离纯化技术和生产工艺3、血液制品的安全性和病毒灭活4、血液制品的质量标准和质量控制中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP一、血液制品的概况中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP血液制品定义 血液制品是指由健康人
2、的血浆或经特 异免疫的人血浆，经分离、提纯或由重 组DNA技术制成的血浆蛋白组分，以及 血液细胞有形成分。用于治疗和被动免 疫预防。血液制品属于治疗用生物制品。中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP血液制品：是高投入、高科技含量、高技术门槛、高风险的 生物产业。是宝贵的人源性生物类药品，对许多疾病有着不 可替代的防治作用，关乎国计民生安全，属于战 略性资源。随着国内医学进步与实践水平的提高，血液制品 的临床使用量和适应症不断扩大。中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP中国医药集团中国生物技术集团公司
3、CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP全球血制品销售结构中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP白蛋白类制剂主要作用；1、维持血液渗透压2、抗休克作用3、运输和解毒作用4、调节胶体渗透压紊乱而引进的机能障碍5、营养供给中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP静脉注射人免疫球蛋白的临床应用1、特发性血小板减少性紫癜。 2、原发性免疫缺陷病的替代治疗。 3、继发性免疫缺陷病的替代治疗。 4、川崎病。 5、艾
4、滋病的辅助治疗。 6、预防成人骨髓移植的感染和移植物抗宿主病。 7、其它免疫调节紊乱的适应症。中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP病毒检测及灭活或去除技术进展 提高制品纯度的进展 基因工程血液制品研究进展 工艺技术的改进： 高度自动化、智能化、扩大生 产能力 病毒灭活和去除技术的提高综合利用的研发: 1-AT、 AT-、纤原、冷沉淀、富含IgM/A-IgG特免球蛋白的系列研发： 破免、乙免、静注乙免 、 绿脓杆菌特免、巨细胞病毒特免 、狂免、金葡特 免、合胞病毒特当代血液制品的主要进展中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL
5、 BIOTEC GROUP我国血液制品的发展趋势1、由血浆综合利用低下阶段向全面深度综合利用方向迈进。2、由各自单一企业竞争转向战略重组或联盟形式竞争。3、硬件、软件提高的同时，全面开展技术创新。4、不断开展临床适应症的研究工作。中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP国内血液制品发展 1950年我国开始用盐析法生产血液制品。 80年代末成都所是国内第一家采用低温乙醇分离技术的企业。 1996年兰州生物制品研究所在国内第一家成功引进Octapharma血浆蛋 白组分压滤分离技术。 1998年血液制品生产企业在全国率先通过GMP认证。血液制品生产在
6、GMP条件下进行。 2001年人白蛋白在全国实行批签发制度。揭开了生物制品批签发的序 幕。现在血液制品全部实行批签发，以保证每批制品安全有效。 2005年按特殊药品管理.中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP国内血液制品企业及规模 30家血液制品生产企业，160家单采血浆站分布在19个省，设计产能12000吨，目前实际生产4000吨。中国生物技术集团公司是国内最大的血液制品生产企业，下属天坛蓉生，上生，武生，兰州四家企业。有国内最先进的生产车间，先进的生产工艺，完整的全面质量管理体系，先进的质量控制实验室和强大的科研开发团队，实现了血液制品生产过
7、程的自动化、管道化、在线检测。中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP血液制品的相关法规血液制品安全与质量控制体系 法规架构 血液制品管理条例国务院令（1996年12月30日发布并 开始施行） 药品管理法 技术法规 技术标准 中国遏制艾滋病行动计划（2006-2010）中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP技术体系- 原料血浆控制- 生产过程控制- 病毒灭活/去除工艺中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP艾滋病防治条例 单采血浆站基本标准 单采血浆站质量
8、管理规范 实施血液制品生产用原料血浆检疫期的指导原则 血液制品管理条例 中国药典（三部）中国药典（二部） 药用辅料管理办法血液制品管理条例 中国药典（三部） 药品生产质量管理规范 血液制品病毒灭活指导原则 生物制品批签发管理办法药品经营质量管理规范 药品经营质量管理规范实施细则 药品流通监督管理办法原料血浆管理其他原辅料 管理药品经营管理药品生产管理血液制品遵循的主要技术法规中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP二、血液制品的分离纯 化技术和生产工艺中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP血液制品的分
9、离纯化技术大体上可以分为5类:1、利用蛋白质的亲水性和疏水性即溶解度不 同进行分离的方法，包括：盐析法、有机溶剂 沉淀法、疏水层析法、冻融法、等电点沉淀法 等。2、根据蛋白质分子大小不同，形状和密度差 异进行分离的方法，包括：凝胶过滤层析法、 过滤和超过滤、离心和超离心、透析法等。中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP血液制品的分离纯化技术3、利用蛋白质带电性的分离方法：离子交换层析 法、制备电泳法等。4、利用蛋白质的立体结构中的特定位点与配体的 特异亲和力进行分离、纯化的亲和层析法。5、其它方法：利凡诺，聚乙二醇，硫酸铝钾等。应多种方法组合 ，
10、符合血浆综合利用的原则。中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP蛋白质在溶液中保持稳定根据蛋白质溶解度不同，即按蛋白质亲水性和疏 水性的差异，进行分离的方法（盐析法、等电点沉淀 法）。 根据蛋白质分子大小、形状和密度差异进行分离 的方法（凝胶过滤层析法、透析法、超滤法、离心和超离心法 等）。根据蛋白质所带电性的不同进行分离（离子交换层 析法、制备电泳法等）。 根据蛋白质立体结构中的特定位点与某种特定配 体的特异亲和力进行分离（亲和层析法）。中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP蛋白分离的基本原则 被分
11、离和提纯的蛋白质应尽可能保持天然蛋白质的 各种理化和生物学特性。如白蛋白多聚体含量的控 制、IVIG的Fc活性的检测等； 分离过程最大程度地避免或排除微生物及其代谢产 物的污染。如热原质检测、无菌检查等； 工艺技术应适应工业化规模生产，分离步骤力求简 便、低消耗、高产出。如由Cohn氏法改良后的 Kistler和Nitschmann法工艺，白蛋白的收率由 20g/L增加到27g/L； 从血浆中可分离出多种蛋白质成分，符合血浆综合 利用的原则。中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP血液制品的分离纯化技术血浆蛋白的分离制备方法： 盐析法（硫酸铵盐析法
12、）低温乙醇法离子交换层析法、亲和层析法利凡诺沉淀法（已淘汰）聚乙二醇沉淀法中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP 低温乙醇法五变因素蛋白浓度 乙醇浓度 温度 pH 离子强度 五种参数加以组合，可形成许多种反应条件中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP低温乙醇法优点相对简单的操作，产量高，适宜工业化规模 生产。 保持蛋白质的天然特性。 抑菌作用。 同时分离多种血浆成分，适于血浆综合利 用。乙醇作为主要原材料，价格低廉，易于获得 。中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTE
13、C GROUP中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP白蛋白生产工艺(1)混合血浆 FI+II+III上清 FIV上清 FV沉淀精制 超 滤配制巴氏消毒除菌过滤和分装培育成品批签发放行中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP白蛋白生产工艺(2) 混合血浆 FI上清 FII+III上清 FIV上清 FV沉淀精制 超 滤配制巴氏消毒除菌过滤和分装培育成品批签发放行中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP现行生产工艺现行生产工艺：低温乙醇法（Cohn法 / Kis
14、tler- Nitcschmann法） - 低温乙醇法：离心法 / 压滤法 - 低温乙醇法 / 层析技术中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP柱层析法离子交换层析、凝胶过滤和亲和层析法。 离子交换层析法：采用不同的pH值和离子强度的缓冲液，使带不同 电荷的蛋白质分离。PCC等凝血因子、白蛋白、免疫球蛋白的制备 。 交换剂如：DEAE-Sephadex A-50；DEAE-Sepharose CL-6B；CM-Sepharose CL-6B；Lysine-Sepharose 4B ；SP-Sephadex C-50；Q-Sepharose FF；中
15、国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP血浆蛋白分离纯化的工业化生产技术中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP血浆蛋白分离纯化的工业化生产技术中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP血浆蛋白分离纯化的工业化生产技术中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP无菌灌装技术中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP巴氏病毒灭活和低pH孵放病毒灭活技术中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP三、血液制品的安全性 和病毒灭活中国医药集团中国生物技术集团公司CHINA NATIONAL BIOTEC GROUP血浆相关病毒的概念原料血浆筛查及检疫期管理血液制品生产工艺去除病毒能力血液制品病毒灭活/去除工艺保证血液制品病毒安全性的其他措施中国医药集团中国生物技
