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1、第八章 心血管系统药物(Cardiovascular Drugs) 作用于心脏或血管系统，改进心脏的功能，调节心 脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液 分配。第一节 降血脂药 血脂有两个来源：（1）外源性：从食物摄取的脂类经消 化吸收进入血液；（2）内源性：由肝、脂肪细胞以及其他组织合成后释入血液。 血浆中的脂质组成复杂，包含甘油脂、磷脂、胆固醇和胆 固醇脂以及游离脂肪酸等。血脂与血浆中的蛋白质结合， 称为脂蛋白，包括乳靡微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂 蛋白和高密度脂蛋白。人体高脂血症主要是VLDL与LDL 增多，血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。 本类药物可以减少体内胆固醇的吸收
2、、防止和减少脂类的 合成，促进脂质的代谢而产生降血脂的作用。故又被称作 动脉粥样硬化防治药。 常用的降血脂药可分成苯氧乙酸类，烟酸类，羟甲戊二酰 辅酶A还原酶抑制剂和其它类等。一、苯氧乙酸类 氯贝丁酯（安妥明、冠心平） 1962年用于高脂蛋白血症和高甘油三脂血症，主要降低 极低密度脂蛋白(VLDL) 。双贝特作用强度和持续时间 都稍优于氯贝丁酯。非诺贝特前药疗效较氯贝丁酯优，且耐受性好，副反应小， 对各种类型的高血脂均有效。 苯氧乙酸类降血脂药物构效关系：（1）结构可分为芳基和脂肪酸两部分。 （2）结构中的羧酸或在体内可水解成羧酸的部分是该类药物具有活性的必要条件。 （3）芳环部分保证了药物的
3、亲脂性，增加芳环有活性增强的趋势。 （4）脂肪链上季碳原子不是必要结构。 （5）苯的对位取代和氯取代都不是必需的。二、烟酸类尼古丁烟酸烟酰胺5-氟烟酸三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类(Statins)HMG-CoA还原酶是在体内生物合成胆固醇的限速酶，通过抑制该酶的作用，可有效的降低胆固醇的水平，对原发 性高胆固醇酯血症的疗效确切。从微生物发酵 得到，对酶具 有高度亲和性， 产生抑制作用。洛伐他汀前药Merck开发，1987年上市辛伐他汀前药与洛伐他汀不同之处本品主要降低总胆固醇、LDL以及VLDL的血清浓度，中等 程度地提高HDL的水平，同时降低甘油三酯的血浆浓度。 比洛伐他汀疗效强，并且
4、长效，副作用小。氟伐他汀新增药物1993年世界上第一个化学合成的HMG-CoA还原 酶抑制剂，结构简单。此药在结构上与HMG CoA很相似，水溶性很好，可直接抑制肝HMG CoA还原酶。 四、其它降血脂药1. 不饱和脂肪酸：不饱和脂肪酸能帮助胆固醇的 转运、代谢及排泄。2. 阴离子交换树脂：某些强碱性阴离子交换树脂 ，在肠道内通过离子交换作用，与胆酸结合而 排出，胆酸的排出量可比正常多3-15倍，使血中的胆固醇含量降低。3. 抗氧剂：氧自由基使血管内皮损伤，对LDL进行氧化修饰，促进动脉粥样硬化的形成与发展 。维生素C、维生素E有抗氧化、抗动脉粥样硬化作用。第二节 抗心绞痛药物抗心绞痛药物的作
5、用有两种类型，或是减轻心脏 的工作负荷，降低心脏的耗氧量；或是扩张冠状动脉，增加心脏的供氧量，从而缓解症状。 一、硝酸酯及亚硝酸酯药物的作用以扩张静脉为主，降低心肌氧耗，从而缓解心绞痛症状，适用于各型心绞痛。 硝酸甘油 遇热或撞击易爆炸，易水解，舌下含化，吸收 迅速，起效快，作用时间短，用于心绞痛急性 发作治疗。浅黄色油状液体硝酸异山梨酯（消心痛，硝异梨醇）1,4：3,6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯扩张血管平滑肌的作用比硝酸甘油更显著，且持续时 间(2小时)长，能明显地增加冠脉流量，降低血压。易爆炸易水解二、钙通道阻滞剂类（钙拮抗剂）（Calcium antagonist，Ca-A）钙离子是心
6、肌和血管平滑肌兴奋收缩耦联中的 关键物质。Ca-A在临床上除抗心绞痛外，还有抗心律失常和抗高血压的作用，是一类治疗缺血性 心脏病的重要药物。 二氢吡啶类是目前临床上特异性最高、作用最 强的一类Ca-A。 硝苯地平（Nifedipine）的血管扩张作用强烈，特别适用于冠脉痉挛所致心绞痛。它是第一代 DHP类的代表。 第二代DHP类的冠脉扩张作用更强大，作用维 持时间长。尼卡地平（Nieardipine）氨氯地平（ Amlodipine）和尼索地平（Nisoldipine）都属于 第二代DHP类抗心绞痛药。1. 二氢吡啶类硝苯地平（硝苯吡啶、心痛安、利心平）2,6-二甲基-4-(2-硝 基苯基)-
7、1,4-二氢- 3,5-吡啶二甲酸二 甲酯用于治疗冠心病， 缓解心绞痛。还适 用于各类高血压。尼群地平遇光极不稳定，生成有害的亚硝基苯吡啶类，故应 避光。临床用其外消旋体。适用于冠心病及高血压。氨氯地平 ()-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢- 6- 甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯。用于治疗高血压和缺血性心脏病。起效较慢，降压作 用持续时间较长，降压作用稳定。二氢吡啶类的构效关系： 1,4-二氢吡啶环是必需的，改为吡啶则活性消失。 2,6-位取代基应为低级烷烃。 3,5-位取代基为酯基是必要的。 C4为手性时，有立体选择作用。 4-位的取代苯基以邻、间
8、位取代为宜。 盐酸维拉帕米 （异搏定，戊脉安）左旋体：室上性心动过速；右旋体：心绞痛。用 外消旋体，为心律失常药。2. 芳烷基胺类盐酸地尔硫卓（硫氮卓酮）顺-(+)-5-(2-二甲氨基)乙基 -2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基 -2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓- 4(5H)-酮盐酸盐 四个立体异构体，临床用 (2S,3S)异构体，其冠脉扩 张作用较强。临床用于治疗冠心病中各型心 绞痛，也有减缓心率的作用。 3. 苯噻氮卓类桂利嗪（肉桂苯哌嗪、脑益嗪）临床适用于脑血管障碍、脑栓塞、脑动脉硬化症等。 4. 三苯哌嗪类三、受体阻断剂：普萘洛尔等第三节 抗高血压药高血压诊断标准为: 成人血压超
9、过21.3/12.6kPa (160/95mmHg)， 分为原发性高血压（90%）及继发性高血压（10%）。一、中枢性降压药可乐定（Clonidine）是20世纪60年代发现的中枢2受体激动剂，当与受体结合后，通过神经节减少外 周交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，抑制交感神 经冲动的输出，导致血压下降。二、作用于交感神经系统的降压药利血平（利舍平）阻止交感神经递质进入囊泡储存而被MAO破坏， 导致神经介质耗竭，产生温和持久的降压作用。三、神经节阻断药物 阻断乙酰胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血 管舒张，导致血压下降。 无选择性，对肾上腺素能神经和胆碱能神经均产 生阻断作用，故副作用多，现已少用
10、。 这类药物主要为具有位阻的胺类或季铵类化合物 。四、血管扩张药四、血管扩张药1、直接作用于毛细小动脉的药物：肼酞嗪等 2、钾通道开放剂： 作用于ATP敏感的钾通道，使细胞膜发生超极化，降低细胞内的钙离子浓度，而导致血管扩张，血压降低。活性比钙拮抗剂强。YoshitomiNissan ChemicalYamanouchi3、钙拮抗剂：所有的钙拮抗剂对高血压均又疗效。其中的氨氯地平起效较慢，降压作用持续时间较长，降压作用稳定。五、肾上腺素1受体阻断剂选择性地作用于1受体，通过扩张血管而降低血 压，不伴有反射性心动过速，副作用小。 受体阻断剂肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin- Angiot
11、ensin-Aldosterone System，RAS或RAAS）对血压调节有重要影响，在不同阶段抑制或 阻断某些活性物质都可达到降压目的。其中血 管紧张素转化酶（Angiotensin converting enzyme，ACE）抑制剂和血管紧张素（ Angiotensin ，A ）受体拮抗剂的发展较快 ，而肾素（Renin）抑制剂也是一个发展方向。六、影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物1、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素II的生成，达到降低血压的作用。卡托普利（巯甲丙脯酸）1- (2S)- 2-甲基-3-巯基 -1-氧代丙基-L-脯氨酸， 有大蒜气
12、味。马来酸依那普利前药 依那普利那是一种长效的血管紧张素转化酶抑制 剂，依那普利是其前体药物，可以口服。 已上市的普利类已有20余种。ACEI能使血管舒张、血压下降，其作用机制：1)抑制ACE，即抑制血管紧张素（A）的生成 而起作用，对血管、肾有直接影响;2)通过交感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用 ;3)减少缓激肽的降解：当ACE（即激肽酶）受到 药物抑制时，组织内缓激肽(Bradykinin，BK)降 解减少，局部血管BK浓度增高。ACEI的降压效 果是肯定的，由于ACE对底物的选择性不高， ACEI在减少A生成的同时也抑制了缓激肽和脑啡肽等生物活性肽的灭活，因而产生咳嗽、血管 神经性水
13、肿等副作用。2、血管紧张素II（AII）受体拮抗剂疗效与常用的ACE抑制剂相似，无ACE抑制剂的干咳、皮疹副作用。 氯沙坦新增药物 A 是RAS发挥作用的活性物质，阻断A与受体结 合就可阻断RAS的生物效应。针对RAS的抗高血压 药物中，A 受体拮抗剂是作用最直接的药物。1.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可以A.抑制体内cAMP的降解B.抑制血管紧张素I向II的转化C.阻止内源性胆固醇的合成D.降低血中三酰甘油的含量E.促进胆固醇的排泄2.血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂可以A.抑制体内胆固醇的生物合成B.抑制磷酸二酯酶，提高cAMP水平C.阻断肾上腺素受体D.抑制血管紧张素II的生成E.阻断钙
14、离子通道第四节 抗心律失常药心律失常是心动规律和频率的异常，此时心房心室正常激活和 运动顺序发生障碍，是严重的心脏疾病。心律失常可由冲动形 成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。针对心律失常发生机制，将药物的基本电生理作用概括如下 ：1) 降低自律性：药物抑制快反应细胞4相Na内流或抑制慢 反应细胞4相Ca2内流就能降低自律性。2) 减少后除极与触发活动：早后除极的发生与Ca2内流增多有关，因此钙拮抗药对之有效。3) 改变膜反应性而改变传导性，增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性。4) 改变有效不应期（Effective Refractory Period，ERP）及动 作电位时程（Action
15、 Potential Duration，APD）而减少折返。抗心律失常药物还可以按作用机理分为:（1）离子通道阻断剂和（2）阻断剂两大类。前者包括钠通道阻断剂、钙拮抗剂和钾通道阻断剂。盐酸美西律（慢心律） 盐酸利多卡因结构与利多卡因类似， 抗心律失常的作用和 局部麻醉作用与利多 卡因相同。主要用于 急慢性心律失常。 盐酸普罗帕酮（心律平）Ic类抗心律失常药，延缓传导。盐酸胺碘酮广谱抗心律失常药，可用于其它抗心律失常药无效 的病例。为延长动作电位时程的抗心律失常药。非特异性抗心律失常药物大多具有三个结构特点，分 别与膜的三个部分作用：芳香环或环系统，这一部分插入膜磷脂的烷基链中；氨基（形成阳离子
16、）与膜多肽的阴离子基结合；具有极性的取代基与膜磷脂的极性端形成氢键，在下式中 X、Y为可形成氢键的极性取代基。活性大小在同一系列化合物中与脂水分配系数相关。在下 式中，苯环上不同基团取代后，所有化合物的脂溶性越大 ，活性越强。当苯环上取代基位置不同时，对脂溶性影响 较小，对活性影响也较小。第五节 强心药 （抗心力衰竭药、正性肌力药）强心药通常指强心苷和其它正性肌力药。一、强心苷类地高辛 强心苷是一些植物中提取的含甾体苷元的苷类药物，安全范围小，强度不够大，排泄慢，易于积蓄中毒。 二、磷酸二酯酶抑制剂类氨力农通过抑制位于心肌细胞膜上的磷酸二酯酶，使心 肌细胞内的cAMP降解过程受阻，细胞内cAMP含量增加，经过一系列生化反应，产生强心作用。为正性肌力作用药物盐酸多巴酚丁胺为选择性心脏1受体激动剂。临床 用于器质性心脏病所发生的心力衰竭。第六节 利尿药利尿药可使患者排出过多的体液
