2009肺癌内科治疗

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1、11上海市胸科医院 韩宝惠 2009 年肺癌内科治疗进展32009 年是肺癌临床研究领域取得长足进步的领域， 以肿瘤组织学类型及分子靶向治疗的治疗成为 2009 年肺癌治疗最新亮点， 与传统的细胞毒药物治疗理念所不同的是今后的肺癌化疗将更加注重组织学类型， 更加注重患者的个体化差异， 主题仍为近些年倡导的 “肿瘤个体化治疗” 但其内涵较以往更为深入和具体， 让癌症患者生存得更长， 生活得更好已成为当今肿瘤治疗的新理念和潮流。而分子靶向治疗则在个体化方面又取得了新的循证医学证据， 这些都将为肺癌内科治疗进入一个新阶段具有里程碑式的意义。本文对 2009 年有关晚期肺癌内科治疗的最新研究作一综述，

2、 希望对肺癌临床研究工作者有所帮助。一、 进展期非小细胞肺癌一线治疗方法更 为多样（ 一 ） 一线化疗： 注重组织学类型针对非小细胞肺癌 （non-small-cell lung carcinoma， NSCLC） 的传统肿瘤治疗策略在各病理类型间 （ 包括腺癌、 鳞癌或大细胞癌 ） 并无区别， 但近年来此类观点受到不断挑战。不同的细胞亚型可有不同的生发中心 （中央型或周围型） ， 可能影响药物的转运、 结合、 生物活性及代谢。流行病学资料表明，NSCLC 病理组织学亚型的发生率出现明显变化， 肺腺癌发病率上升速度明显快于肺鳞癌， 这也会影响治疗方案的选择。因此有必要根据不同病理类型来选择治疗

3、方案。Georgoulias 等在一项大型研究中发现： 病理类型对顺铂联合多西他赛及健择联合多西他赛疗效有预测作用， 健择联合多西他赛方案对腺癌患者疗效较好， 而非腺癌患者顺铂联合多西他赛方案治疗 ORR 明显增高， 但两组 PFS 与 OS 无显著差异。Scagliotti 等报道了一项比较 3 种铂类联合两药化疗方案的期临床试验中， 病理类型亚组配对比较显示鳞癌患者较腺癌患者具有显著生存优势 （P=0.002） 。前述 ECOG4599研究首次显示病理亚型对靶向联合化疗治疗选择的重要性，贝伐单抗联合化疗被推荐用于晚期非鳞型 NSCLC， 而 EGFI-TKI 对存在 EGFR 突变的腺癌患

4、者特别有效。Scagliotti 等报告了一项期临床研究 （JMDB 研究 ） ， 共 1725 例初治的B或期 NSCLC 患者入组， 随机后分别接受顺铂 + 吉西他滨（ 863 例） 或顺铂 + 培美曲塞 （ 862 例） 治疗。研究结果表明， 顺铂 + 培美曲塞组 OS 不劣于顺铂 + 吉西他滨组 （ 10.3 个月 vs 10.3 个月； HR=0.94） 。但病理亚组分析表明， 在腺癌患者 （ 847例） 中， 顺铂 + 培美曲塞组患者生存期优于顺铂 + 吉西他滨组患者 （ 12.6 个月 vs 10.9 个月） ， 在大细胞癌患者 （ 153 例） 中也得出相似结果 （ 10.4

5、个月 vs 6.7 个月） 。在鳞癌患者 （ 473 例） 中， 情况恰恰相反， 顺铂 + 吉西他滨组患者生存期优于顺铂 +培美曲塞组 （ 10.8 个月 vs 9.4 个月） 。该研究显示不同病理亚型 NSCLC 患者生存差异的前瞻性期临床研究。临床绝大部分患者均能获得病理学检测结果， 病理组织类型是一项理想的 NSCLC 疗效预测指标。但应该认识到NSCLC 的发生、 发展不仅在病理， 且在遗传及基因表型等方面也具有异质性， 病理类型可能仅是影响治疗选择的一项潜在的因素， 病理类型结合分子生物学标志等预测指标， 可更好地指导临床个体化治疗。（二） 一线化疗 + 靶向： 选择治疗患者ECOG

6、-E4599 研究是 Avastin （重组人抗血管内皮生长因子单克隆抗体） 与化疗联合的随机临床试验， 该研究自 2004年 7 月开始， 共 878 例初治晚期肺癌 （NSCLC） 患者入选临床试验。由 Vanderbilt 大学医学中心 Sandler 教授负责， 研究比较了 NSCLC 标准化疗方案泰素 + 卡铂联合或不联合 Avastin对B 或期 NSCLC 一线治疗疗效的影响。中位随访 9.4 个月， 结果显示化疗加 Avastin 组 （ 434 例） 与标准联合化疗组（ 444 例） 的中位生存期分别为 12.5 个月和 10.2 个月， 临床缓解率分别为 27% 和 10%

7、， 肿瘤无进展生存时间分别为 6.4 个月和 4.5 个月。Avastin 的加入显著提高了患者的临床缓解率，延长了患者的生存期。临床研究中， 最常见的严重不良反应是肺出血， 其中 6 例患者发生咯血， 4 例死亡， 这 6 例肿瘤均位于大血管旁， 5 例肿瘤内有空腔形成或发生坏死， 其中 4 例为鳞癌， 总体说来 Avastin 会使化疗毒性增加。该研究首次证实 Avastin 联合化疗 （紫杉醇 + 卡铂） 能够显著提高复发或远道转移的 NSCLC 无疾病进展时间 （TTP ） 、 延长生存时间， 显示了 Avastin 在肺癌治疗中的重要地位。2007 年 ASCO 年会来自德国的Mag

8、engade教授报告了由120个多中心、 随机、 双盲、对照共 1050 例的大样本期健择 + 顺铂 （GP） 联合 Avastin 治疗晚期 NSCLC 临床研究： 单纯化疗 RR 率为 20%， TTP 4.7呼吸系统肿瘤8-11K01.indd 112010-8-28 15:27:3012中国临床肿瘤学进展个月； Avastin （ 7.5mg/kg） 联合化疗 RR 率为 34%， TTP 6.1 个月。从欧洲多中心研究结果提示： 对于抗肿瘤新生血管与化疗联合治疗的一线治疗可能对多种化疗方案均有效， 而且对于低剂量与 “标准” 剂量均能提高疗效， 这两项研究的结果对今后肺癌一线治疗将具

9、有重要意义。西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期 NSCLC 的期随机对照 FLEX 研究， 在今年的 ASCO 会议中报告了亚层分析的结果。该研究采用 NP 方案 （ 顺铂 80mg/m2， d1， 长春瑞滨25mg/m2， d1、d 8， 每 3 周为 1 周期， 最多 6 周期） 中加入西妥昔单抗 （ 首剂量 400mg/m2， 继以每周 250mg/m2） 。FLEX 研究共纳入 1125 例初治B/ 期 NSCLC 患者， 所有患者均无脑转移、 未接受过抗 EGFR 药物治疗， 并经免疫组化 （IHC） 证实肿瘤组织均表达 EGFR。所有患者随机分组， 分别接受 NP方案化疗或 NP 方案

10、 + 西妥昔单抗治疗， 序贯西妥昔单抗维持治疗。两组患者的人口学特征 （年龄、 性别、 种族） 和疾病特征 （病理类型、 体能状态 PS 评分、 吸烟状态、 分期） 均具有可比性。 结果显示， 联合西妥昔单抗组的OS为11.3个月，1 年生存率为 47%， 与化疗对照组的 10.1 个月和 42% 相比，差异具有显著性 （P=0.044） ， 风险比 （HR） 为 0.87， 提示联合治疗降低了 13% 的死亡风险， 有 56% 接受治疗的患者出现早发皮疹， 并可从联合治疗中获得较大的生存益处， 中位生存期长达 15.0 个月， 绝大多数患者为期的临床研究中，获得如此长的中位生存期少有先例。在

11、目前靶向药物一线治疗晚期肺癌的临床研究中， FLEX 研究是唯一一项在含有各病理类型的患者中产生显著 OS 益处的研究。但该项研究仅入组了白种人群， 故结果对亚裔包括中国患者并不适用。FLEX 研究中联合西妥昔单抗组的发热性中性粒细胞减少、 痤疮样皮疹、 腹泻和输液相关不良反应的发生有所增加，但发热并未增加菌血症的发生， 也未影响给药， 患者总体耐受良好。皮疹亚组分析结果公布以往多项研究显示， NSCLC 患者接受抗 EGFR 靶向治疗后出现的皮疹， 与可获得更大的生存益处相关。FLEX 研究对化疗联合西妥昔单抗组中按有无早发皮疹进行了亚组分析。 56%的患者在最初3周内出现痤疮样皮疹，中位

12、OS 长达 15.0 个月， 与无早发皮疹者的 8.8 个月相比， 差异具有高度显著性 （P12 周 ） 为 40.8%， 而安慰剂组仅为 27.4% （P0.001 ） 。厄洛替尼治疗的临床受益在绝大部分亚组的患者中都能被观察到， 而这些受益与组织类型、 人种或吸烟状态无关。这也是靶向治疗作为维持治疗的第一项阳性研究结果。（ 三 ） 双靶向药物联合作为维持治疗的临床研究ATLAS是一项随机双盲、 安慰剂对照、 一线含铂方案化疗联合贝伐单抗治疗后贝伐单抗联合或不联合厄洛替尼维持治疗比较的期临床试验。共有 1160 例晚期 NSCLC 患者接受了化疗联合贝伐单抗方案治疗； 768 例患者在治疗后

13、达稳定以上疗效进入研究， 随机分配至两组进行治疗： 对照组以贝伐单抗维持治疗， 治疗组贝伐单抗加厄洛替尼维持治疗， 直至疾病进展。中位 PFS 贝伐单抗 + 厄洛替尼组 4.76 个月， 6 个月无疾病进展率为 40.3%； 贝伐单抗组为 3.75 个月 （P=0.0012） ，6 个月无疾病进展率 23.4%， 中位随访 8 个月， 结果已在进行分析及进一步的生存随访。从以上临床研究中可以看出， 维持治疗所采用的药物均是目前二线治疗药物或血管靶向治疗药物， 这种治疗上的提早， 即所谓的早二线治疗， 是否会有利于生存和生活质量的改善仍需更多的临床实践。但不可否认， 维持治疗作为提高肺癌长期生存

14、的一个新的重要手段已经引起了临床工作者的极大重视。无论是化疗作为维持治疗的培美曲塞， 还是以靶向治疗厄洛替尼作为维持的 SATRUN 研究， 以及以化疗加靶向作为一线治疗应用后贝伐单抗加厄洛替尼或单纯贝伐单抗维持治疗， 均体现出提高晚期肺癌治疗手段在不断的丰富和多样化， 3 项临床研究也反映出晚期肺癌治疗变化的趋势， 不论采取何种治疗方法， 治疗的目的应当是让患者生存得更长， 生活质量更好， 要达到这一目标主要的手段是个体化治疗。三、 靶向药物二线治疗非小细胞肺癌的进展CRA 8003 研究是采用凡德他尼口服多靶点 （ 血管内皮生长因子受体、EGFR 和 RET 信号通路） 抑制剂， 联合多西

15、他赛治疗， 在以往的研究中接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者中， 可显著提高其无进展生存期。Roy S. Herbst指出， Zactima 联合多西他赛治疗非小细胞肺癌的临床试验（ZODIAC） 结果显示： 凡德他尼是第一个在期临床试验中被证实与标准化疗方案联合能达到显著临床受益的口服靶向药物。这些研究结果已经在多个凡德他尼联合多西他赛的期临床试验中被证实。在这项研究中， 1391 例先前接受过化疗治疗的患者被随机分成两组， 接受多西他赛联合凡德他尼治疗组 （凡德他尼 100mg/d 加多西他赛 75mg/m2， 21 天为1 周期， 最多 6 周期） ， 或者多西他赛加安慰剂治疗组。凡德他尼

16、治疗组中位无进展生存期为 4 个月， 而对照组为 3.2 个月 P0.001） ； 凡德他尼组总缓解率为 17%， 安慰剂组为 10%（P0.001） 。根据 FACT-L 肺癌量表， 症状恶化时间在凡德他尼组中也明显改善 （P0.001） 。在腺癌和鳞癌亚型中无进展生存期也得到相似的改善。此项临床试验显示： 凡德他尼可改善缓解率、 无进展生存期和生活质量， 但是其并没有研究总生存期上的差异， 具体何种特定人群可能从这项治疗中获得最大的受益仍需进一步研究。来自 University of Maryland Greenebaum Cancer Center 的 Martin J. Edelman 博士在对这一临床研究述评中指出， 无进展生存期 （PFS ） 在某些重要临床研究中作为一个决定性临床试验的终点指标可能并不恰当。而总生存期是一个能够准确测量、 明确的终点指标。它的缺点可能是结果会被后续治疗 “污染” 。然而， 无进展生存期定义多变， 是一个主观的终点指标， 它唯