分子药理复习要点及答案整理

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1、一、细胞内信息系统 G 蛋白（张德昌） 1、 信息传递方式的分类(P2) 2、 受体的不同类型（P3-4） 3 3、 G 蛋白的调节机理 在细胞跨膜信息传递过程中，有一个结构和功能极为相似的蛋白家族，它们在受体和效应器之 间起着偶联蛋白的作用。它们都具有结合并水解鸟苷三磷酸的特点，通常称 GTP 结合蛋白或鸟苷酸 调节蛋白，简称 G G 蛋白蛋白。 当 G 蛋白偶连受体与配体结合时，受体的构象发生变化促使 G与静止态的 GDP 解离，形成了 短暂的 G“空载状态” ， 由于细胞内 GTP 的浓度远高于 GDP，G随即与 GTP 结合并被激活，GGTP 便于 G、分开并与 受体脱离。 活化的 G

2、-GTP 以及释放的 G、能独自或协同作用于效应器或下游的信号蛋白导致一系列生 物效应。 其中某些活化的蛋白可以激活 G亚基内存在的 GTP 酶，该酶将 GTP 水解成 GDP。 G-GDP 与 G重新聚合为三聚体的非活化形式，而完成了一个信号转导循环。 往年重点： G 蛋白定义、结构功能特点及其信号传导机制。 试述 G 蛋白偶联的受体与效应器相偶联的分子机理。 二、细胞内第二信使蛋白激酶及有关药物进展（王维钧） 见复印页 往年重点： 1、 蛋白激酶分类（家族或亚家族名称） ，其磷酸化的蛋白质氨基酸残基种类，列举相应的底物。蛋白激酶在细胞内的分布遍及核、线粒体、微粒体和胞液。一般分为 3 大类

3、。底物专一 的蛋白激酶：如磷酸化酶激酶，丙酮酸脱氢酶激酶等。依赖于环核苷酸的蛋白激酶：如环腺 苷酸（cAMP）蛋白激酶，环鸟苷酸（cGMP）蛋白激酶。其他蛋白激酶：如组蛋白激酶等。 2、 调节、转导细胞内第二信使的功能酶是哪两类？他们的作用机制和各自的主要分类方法。 列出代表酶的名称。 3、 药物及药物的作用靶点。 试举出一些源于生物资源的细胞内信使系统作用药及其主要药效机制。 举出几种蛋白磷酸酶的化学鉴别方法。 试按催化域同系性分类法列举出一些主要蛋白激酶的分组及其成员（两组及其亚家族即可） 。 三、受体药理（陈乃宏） 1、思考题：有内源性拮抗剂吗？ （Y）举例说明 （N）为什么？有内源性拮

4、抗剂。例如白介素-l受体拮抗剂(interleukin-l receptor antagonist，IL-1 ra) 是1985年Arend等在人IgG诱导的单核细胞培养上清中发现的一种急性期蛋白。它是白介素- I(interleukin-I，IL-1)家族中继IL-l和IL-1之后的第3位成员，也是细胞因子大家庭中第一 个内源性受体拮抗剂。白介素-l 受体(interleukin-l receptor，IL一lR)有两种形式：I型受体 (IL-l RI)和II型受体(IL-1 RII)。IL-l ra与两种IL-l R均能在细胞表面特异性地结合，阻断IL-1 在机体的免疫应答、炎症反应、感染

5、和组织损伤中的作用，是一种理想的特异性、竞争性IL-l拮抗 剂 2、思考题：请参照图，画出拮抗剂对剂量效应曲线的影响 竞争性拮抗剂的影响（如 10a、102a、103a）有亲和力，但内在活性为零。增加竞争性拮抗剂的浓度量效曲线右移，但最大效应不变。 非竞争性拮抗剂的影响（如 10a、102a、103a） ，即找出激动剂的最大效应（Emax） 。 最大效应降低。 往年重点：受体的定义、特征。受体分类及亚型并举例，作用原理。VEGF 受体。 狭义受体是细胞的一类信号传导分子，它的作用第一步是识别（recognition）信号分子。具 体来说就是与信号分子呈特异性结合（specific bindin

6、g） ，第二步是将信号转变成细胞的反应， 即信号转导（signal transduction） 。广义受体是细胞的一类大分子，一般为蛋白，少数可以是糖 脂。他的作用第一步是识别配体，即与配体特异性结合或介导细胞与细胞特异性黏附。第二步是将 配体的化学信号转变成细胞的生理或病理性反应。 受体特征：饱和性，特异性和可逆性。 四、氧自由基与抗氧化剂及一氧化氮（刘耕陶） 无重点 往年重点： 1、 氧自由基的生理、病理作用。 （举例说明氧自由基的双重作用）氧自由基对机体的影响有两重性，既其有利的作用又有损害作用。有利的作用表现在调节花生四 烯酸的代谢，刺激吞噬细胞和中性白血球的吞噬杀菌功能以及免疫过程。

7、在花生四烯酸代谢方面， 该化合物经环氧酶和脂氧酶催化分别生成 PGI2，PGE2，血栓素 A2，及白三烯类活性物质，与炎症， 过敏及血栓形成有密切关系，在花生四烯酸代谢转化为有关生物活性物质时均有活性氧自由基产生； 反之少量活性自由基有刺激环氧化酶和脂氧化酶活性作用，大量则抑制；又如巨噬细胞吞噬异物， 细胞膜上的许多受体和黄素蛋白，随异物或细菌被吞入细胞质内，溶酶体水解酶释放，消化异物， 这一过程通过己糖磷酸旁路活化，出现呼吸爆发，形成各种氧自由基和过氧化氢等，杀死或破坏被 吞噬的异物或细菌。所以，氧自由基与某些生理活性物质的调控和炎症免疫过程有重要关系。有害 作用表现在可是许多生物大分子如核

8、酸，蛋白，膜多聚未饱和脂肪酸引起超氧化反应，生物大分子 出现交联或断裂，引起细胞结构和功能的破坏。 2、 氧自由基包括哪些？自由基系列引起生物大分子的哪些损伤？与哪些疾病的发生和治疗有关？ 包括超氧阴离子自由基（O2-） 、氢氧自由基（OH）及过氧化氢（H2O2） ，单线态氧（1 O2） 。 缺血性脑血管病又称为中风是临床常见病与自由基损伤有关。 3、 NO 是怎样合成的？合成酶的类型、特点。概述 NO 的生理、生化功能。 在 NOS 作用下,左旋精氨酸(L-Arg)在转化为左旋胍氨酸的过程中 生成 NO。目前已知 NOS 有两 种亚型，一种 是基础型 NOS(c-NOS)，另一种是诱生型 N

9、OS(i-NOS)。c-NOS 具有细胞内钙依赖 性，可被 Ca及钙调蛋白激活,通过直接刺激而产生 N O。c-NOS 广泛 存在于动物的血管内皮 细胞、血小板、中性粒细胞、肥大细 胞及 神经组织中，目前已从动物的脑及内皮细胞中克隆出了 c-NOS的基因。 i-NOS 无钙依赖性，是在细胞因子如白介素-1(IL-1)、肿瘤坏 死因子(TNF)、干扰素-(IFN)、内毒素等诱导下由血管平滑肌细胞、巨噬细胞、心肌细 胞、内皮细胞、成 纤维细胞及上皮细胞产生的，由 i-NOS 作用产生的 NO 远多于由 c-NOS 作用产生的 NO，因而不同浓 度 NO 具有不同的作用。 NO 具有强大的松弛血管平

10、滑肌作用，在缓激肽、乙酰胆碱介导下，NO 渗入血管内 皮细胞基质 并扩散至平滑肌细胞，与细胞膜受体作用，激活鸟苷酸环化酶(sGC)产生环鸟苷 酸(cGMP)，从而松 弛血管平 滑肌，引起血管舒张。 4、 NO 的生成途径及生物学意义，Fenton 反应。 cNOS 生成的 NO 可能先与含巯基的载体分子结合或形成硝基硫醇复合物，到达靶细胞后 NO 从 载体释 放并直接扩散至靶细胞内，进入靶细胞的 NO 与 sGC 中的 Fe 结合使之激活，产生 cGMP 而发 挥其 生物学效应。巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞等均可在细胞因子及内毒素的作用 下，由 i-NOS 催化而合成 NO，虽然由 c-NO

11、S 合成的少量 NO 有舒张血管 、支气管作用，有助于炎症的缓解，但由 i-NOS 合成的大量 NO 则使呼吸道毛细血 管后静脉浆细胞渗出增多，上皮细胞脱落，功能变性， 甚至细胞死亡，从而使炎症反应加重 。在水溶液中 O2-可作为还原剂供给电子，又可作为氧化剂接 受电子，因此易于岐化生成 H2O2 铁离子可加速该反应，称为 Fenton 反应。 举例说明氧自由基在信号转导中的作用以及氧自由基与神经退行性疾病的关系。帕金森病( Parkinsons disease，PD) 与阿尔海默症(Alzheimers disease ,AD)是与衰老密切 相关的神经退行性病。健康成人每10 年就有约4 %

12、的多巴胺能神经元消亡,PD 患者脑中这种丢失进 程被加速,PD 患者脑内近70%多巴胺能神经元被破坏。1992 年Cohen 等提出了PD 致病的氧应激学 说,以后许多工作表明,氧自由基在PD 发病过程中起了重要作用。 何谓抗氧化剂？抗氧化剂应具备什么特点？ 抗氧化剂是能干扰氧自由基连锁反应的启动和蔓延过程，从而阻断自由基反应过程的任何物质。 特点：1 适当浓度药物应准确到达目标部位；2 时当浓度药物道道目标部位及时；3 抗氧化剂与毒 性自由反应后本身生成另一种毒性低的自由基；4 此新生成的自由基进一步反应又可恢复为原来的 形式，继续其消除自由基的作用。 什么叫自由基？何谓氧化应激？ 自由基指

13、外层轨道含有未配对的电子，原子团或特殊状态的分子。就是破坏了强氧化剂和抗氧 化剂的平衡导致的潜在伤害，氧化剂、抗氧化剂平衡的破坏是细胞损伤的主要原因。氧化应激的指 示剂包括损伤的 DNA 碱基、蛋白质氧化产物、脂质过氧化产物。 五、脑内神经保护信号转导途径（张均田） 1、 脑内五类信使。 第一信使，即作用于细胞表面受体的细胞外信使。包括神经递质、神经调质或作用与细胞表面 受体的激素，神经冲动也归于此类。 第二信使，可分为两类：第一类包括 cAMP，cGMP，DAG，IP3 和 AA 等。它们与第一信使的联系 是：第一信使激动一种受体，受体通过 G-蛋白刺激第二信使。第二类是细胞内 Ca 离子。

14、 第三信使，一般都是转录因子。由各种第二信使激活的蛋白激酶，使转录因子磷酸化。类固醇 受体家族中的许多成员即黄体激素或 VitD 或孤儿受体鸡卵蛋白上游促进子均可看作是第三信 使。 第四信使，基因的蛋白产物。 第五信使，使那些与第四信使转录因子结合所表达的蛋白质，为第四信使的二聚体或多聚体。 2、 脑内 4 种主要的信号转导途径。 第一类，神经递质激活配体门控离子通道。主要有神经递质作用于亲离子受体。 第二类，神经递质与 G-蛋白偶联受体之间的结合。大多数神经递质，许多细胞因子均属此类。 该受体被激活后，G-蛋白直接调节离子通道或调节第二信使依赖性蛋白激酶和蛋白磷酸酯 酶，继而调节其他离子通道

15、和神经过程。 第三类，涉及蛋白酪氨酸激酶的直接激活。该激酶使酪氨酸残基磷酸化。大多数神经营养因子 和细胞因子均利用这一信号转导途径。 第四种信号转导途径的特征是熟知的类固醇激素，甲状腺激素，维甲酸和维生素 D 等亲脂性细 胞外信号透过细胞膜激活细胞只受体。当这些受体与激素结合后，细胞质受体移位至细胞核并 在细胞核里结合 DNA 作为转导因子发挥作用。 往年重点： 陈述记忆形成机制，有几种解释。 试述学习记忆的生理、生化和分子生物学基础。 六、药物代谢与药酶调控（李燕） 1、 P450 的组成、特性（P393） 、功能（掌握） P450 主要由，细胞色素 Cytochrome P450，这是一种

16、含铁卟啉辅基的 b 族细胞色素，因还原状态下的这种细胞色素易与 CO 结合，它与 CO 结合的产物在 450nm 波长处有最大吸收峰而命名为 细胞色素 P450；黄素蛋白 NADPH-cytochrome P450 reductase ；磷脂酰胆碱 Phospholipid 组 成。 Cytochrome P450: 底物和分子氧的结合部位，决定底物和产物的特异性。Cytochrome b5 NADPH-cytochrome P450 reductase 参与 CYP450 催化反应的电子传递Cytochrome b5 reductasePhospholipid：肝细胞内质网干重的 30-40%，可加速电子传递，提高 CYP450 的氧化作用 2、 P450 的诱导和抑制（了解） 1. 诱导 内源物代谢 干扰机体内环境，导致疾病。如苯妥英或利福平引起的甲低、骨软化。 外源物代谢 （1）肝毒性：PB 加重 APAP 的肝坏死，乙醇诱导 NDMA 的致癌性。 （2）药物：代谢增加而失效，药