《药物结晶工艺开发与优化》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物结晶工艺开发与优化（45页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药物结晶工艺的开发与优化药物结晶工艺的开发与优化报报 告告 人人：刘刘 岩岩 博士博士 副教授副教授报报 告告 人人：刘刘 岩岩 博士博士 副教授副教授 华东理工大学药学院 药物晶体工程实验室华东理工大学药学院 药物晶体工程实验室结晶过程结晶过程结晶过程结晶过程简介简介结晶过程结晶过程结晶过程结晶过程结晶结晶：固体物质以晶体状态从蒸汽固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程溶液或熔融物中析出的过程简介简介结晶结晶：固体物质以晶体状态从蒸汽固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程溶液或熔融物中析出的过程宏观形态 晶习、粒度宏观形态 晶习、粒度分离手段提纯分离手段提纯结晶结晶结
2、晶结晶分子组装晶型分子组装晶型在医药行业中在医药行业中85%以上的生产过程中都含有结晶操作以上的生产过程中都含有结晶操作在医药行业中在医药行业中，85%以上的生产过程中都含有结晶操作以上的生产过程中都含有结晶操作。药物晶体工程药物晶体工程药物晶体工程药物晶体工程概述概述药物晶体工程药物晶体工程药物晶体工程药物晶体工程概述概述根据工艺目标进行顶层设计根据工艺目标进行顶层设计根据工艺目标进行顶层设计根据工艺目标进行顶层设计分离手段分离手段手性拆分提纯除杂过程强化操作方式手性拆分提纯除杂过程强化操作方式态修饰态修饰形形态修饰态修饰粒度分粒度分布布晶体形貌堆积性质 比表面积晶体形貌堆积性质 比表面积布
3、布分子组装分子组装特定晶型制备（介稳态）特定晶型制备（介稳态）17:13结晶过程结晶过程结晶过程结晶过程研究方法研究方法结晶过程结晶过程结晶过程结晶过程研究方法研究方法目前目前晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法目前目前晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法1.晶体形态学研究晶体形态学研究目前目前，晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法。目前目前，晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法晶体工程学具有较为系统与完善的研究方法。晶体结构晶习同质多晶行为2.结晶热力学研究结晶热力学研究
4、相平衡数据热力学模型溶解热（结晶热）3.结晶动力学研究结晶动力学研究成核模型晶体生长模型结晶过程模型4.结晶过程研究与工艺优化结晶过程研究与工艺优化4.结晶过程研究与工艺优化结晶过程研究与工艺优化成核、生长机理二次过程优化操作时间表5 结晶工艺放大研究结晶工艺放大研究5.结晶工艺放大研究结晶工艺放大研究结晶器选型设计搅拌桨设计自动控制系统晶体结构晶体结构晶体结构晶体结构分子层次分子层次分子层次分子层次晶体结构晶体结构晶体结构晶体结构分子层次分子层次分子层次分子层次3 313 313 3 晶习：晶体的外部形态，内部构造在外部的具体反映。晶习：晶体的外部形态，内部构造在外部的具体反映。3 31晶体
5、：原子，分子或离子在空间按一定规律周期性重复排列的固体。晶体：原子，分子或离子在空间按一定规律周期性重复排列的固体。2 2晶胞： 晶体结构中的最小重复单位；晶胞： 晶体结构中的最小重复单位； 具体描述晶体结构的方式 。具体描述晶体结构的方式 。1 1 晶胞参数、晶胞中原子位置、晶系和所属空间群确定晶胞参数、晶胞中原子位置、晶系和所属空间群确定3晶体的结构就随之确定晶体的结构就随之确定晶体结构晶体结构晶体结构晶体结构研究方法研究方法研究方法研究方法晶体结构晶体结构晶体结构晶体结构研究方法研究方法研究方法研究方法晶体结构测定的方法晶体结构测定的方法：晶体结构测定的方法晶体结构测定的方法：X-射线晶
6、体学方法射线晶体学方法、电子晶体学方法、核磁共振方法、电子晶体学方法、核磁共振方法X-射线晶体学方法可分为单晶法X-射线晶体学方法可分为单晶法与粉末衍射法与粉末衍射法单 晶 法单 晶 法：通过培养单晶，利用单晶衍射解析晶体结构。：通过培养单晶，利用单晶衍射解析晶体结构。粉末衍射法粉末衍射法：利用粉末衍射数据，通过模拟提供晶体结构。：利用粉末衍射数据，通过模拟提供晶体结构。同质多晶行为同质多晶行为同质多晶行为同质多晶行为分子层次分子层次分子层次分子层次同质多晶行为同质多晶行为同质多晶行为同质多晶行为分子层次分子层次分子层次分子层次多晶型现象（多晶型现象（Polymorphism）物质在结晶时受周
7、围生长环境的影响 ，出现两种或两种以上）物质在结晶时受周围生长环境的影响 ，出现两种或两种以上的晶体结构。的晶体结构。构象型构象型构型型构型型配位型配位型色多晶型色多晶型构象型构象型、构型型构型型、配位型配位型、色多晶型色多晶型假多晶型物（假多晶型物（Pseudopolymorphs ）晶胞单位中包含着一定比率的一种或多种溶剂分子的结晶体。水合物（晶胞单位中包含着一定比率的一种或多种溶剂分子的结晶体。水合物（hydrate）溶剂化物（）溶剂化物（solvate）晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性热力学性质热力学性质在在一一定的温度和压力下定的温度和
8、压力下当两种晶型发生转变时当两种晶型发生转变时在定的温度和压力下在定的温度和压力下，当两种晶型发生转变时当两种晶型发生转变时，吉布斯自由能之差，吉布斯自由能之差为决定性因素。为决定性因素。若多晶型物若多晶型物A与与B，A可转化为可转化为B，其熔点分别为，其熔点分别为T m, A、T m, B当当T T时时A转变为转变为B的总焓变的总焓变H当当T=T m, A时时，A转变为转变为B的总焓变的总焓变H0 m,T=-+()dHHHCCTH和和H分别为分别为A B的熔化焓的熔化焓m,0m,m,p,LP,T-+ ()dHHHCCTH m,A 和和H m, B 分别为分别为A, B的熔化焓的熔化焓；Cp,
9、L为液态为液态A的等压热容；的等压热容；C p, B为晶型为晶型B的等压热容的等压热容晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性热力学性质热力学性质转晶过程的总熵变：转晶过程的总熵变：m TdHHTm,m,Tm,m, 0p,LP,Tm,m,d=-+(-)HHTSCCTTT转晶过程的的吉布斯自由能变转晶过程的的吉布斯自由能变：转晶过程的的吉布斯自由能变转晶过程的的吉布斯自由能变00m0= -GHTS00m ,0晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性热力学性质热力学性质晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性
10、晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性热力学性质互变体系，图热力学性质互变体系，图 a）在某一个温度和压力范围内，一种晶型具有较小的自由能，在某一个温度和压力范围内，一种晶型具有较小的自由能，在另一个温度和压力范围内，另一种晶型具有较小的自由能。在另一个温度和压力范围内，另一种晶型具有较小的自由能。T 为转晶温度为转晶温度；TT分别为晶型分别为晶型A与与B的熔点的熔点Tt为转晶温度为转晶温度；T m,A ，T m,B 分别为晶型分别为晶型A与与B的熔点的熔点H t,BA为为转晶焓变；转晶焓变；H f,A、H f,B、分别为、分别为A与与B的熔融焓的熔融焓当当TTt时时，GAGB，当当t时时，GAGB，
11、B晶型相比于晶型相比于A晶型为该温度压力下的热力学稳定晶型。晶型为该温度压力下的热力学稳定晶型。晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性热力学性质热力学性质单变体系单变体系，图图 b）单变体系单变体系，图图 ）晶体熔点范围以下只有晶体熔点范围以下只有一一种晶型是稳定的种晶型是稳定的，而其他所有的晶型而其他所有的晶型晶体熔点范围以下只有种晶型是稳定的晶体熔点范围以下只有种晶型是稳定的，而其他所有的晶型而其他所有的晶型均为介稳晶型或不稳晶型 。均为介稳晶型或不稳晶型 。在在TG AB晶型永远都是热力学介稳或不稳晶型晶型永远都是热力学介稳或不稳晶型B晶型都会自
12、发的向晶型都会自发的向A晶型转化，而晶型转化，而A晶型则永不会转变为晶型则永不会转变为B晶型。晶型。晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性判据判据A.熔点熔融焓判据熔点熔融焓判据熔点熔融焓判据熔点熔融焓判据若若T A T B且且H fAH fB则则A与与B为单变关系为单变关系若若A B，且且f，Af，B则则 与与 为单变关系为单变关系A始终为热力学稳定晶型始终为热力学稳定晶型A始终为热力学稳定晶型始终为热力学稳定晶型若若TA TB而而HfBHfA则则A与与B为互变体系为互变体系若若T A T B，而而H f，BH f，A 则则A与与B为互变体系为互变体
13、系当温度当温度T 高于转晶温度高于转晶温度TAA晶型热力学稳定晶型热力学稳定当温度当温度T 高于转晶温度高于转晶温度T AB ，A晶型热力学稳定晶型热力学稳定当温度当温度T 低于转晶温度低于转晶温度TB晶型热力学稳定晶型热力学稳定当温度当温度T 低于转晶温度低于转晶温度T AB，B晶型热力学稳定晶型热力学稳定晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性判据判据B.溶解度判据溶解度判据溶解度判据溶解度判据A的溶解度高于的溶解度高于B的溶解度的溶解度，则则B相对于相对于A稳定稳定。的溶解度高于的溶解度高于 的溶解度的溶解度，则则 相对于相对于 稳定稳定。C.悬浮
14、法悬浮法C.悬浮法悬浮法将晶型将晶型A在溶剂中形成悬浊液在溶剂中形成悬浊液在不同的温度条件下悬浮在不同的温度条件下悬浮将晶型将晶型A在溶剂中形成悬浊液在溶剂中形成悬浊液，在不同的温度条件下悬浮在不同的温度条件下悬浮若仍然为晶型若仍然为晶型A一一般情况下般情况下晶型晶型A为稳定晶型为稳定晶型若仍然为晶型若仍然为晶型A，般情况下般情况下，晶型晶型A为稳定晶型为稳定晶型若出现了晶型若出现了晶型B则在该溶剂下则在该溶剂下晶型晶型B相比于晶型相比于晶型A稳定稳定若出现了晶型若出现了晶型B，则在该溶剂下则在该溶剂下，晶型晶型B相比于晶型相比于晶型A稳定稳定晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性
15、晶型稳定性晶型稳定性晶型稳定性判据判据D.共融共融法法共融共融将晶型将晶型A与晶型与晶型B按按一一定的比例混合定的比例混合，升温并保持升温并保持（接近低熔点接近低熔点）将晶型将晶型 与晶型与晶型 按定的比例混合按定的比例混合，升温并保持升温并保持（接近低熔点接近低熔点）若晶型若晶型A的比例升高的比例升高，则在高温条件下晶型则在高温条件下晶型A相比于晶型相比于晶型B稳定稳定若晶型若晶型A的比例升高的比例升高，则在高温条件下晶型则在高温条件下晶型A相比于晶型相比于晶型B稳定稳定E.密度法密度法E.密度法密度法在绝对零度条件下在绝对零度条件下对于非氢键系统对于非氢键系统最稳定的晶型具有最最稳定的晶型具有最在绝对零度条件下在绝对零度条件下，对于非氢键系统对于非氢键系统，最稳定的晶型具有最最稳定的晶型具有最强的范德华分子间作用力，其密度最大 。强的范德华分子间作用力，其密度最大 。同质多晶行为同质多晶行为同质多晶行为同质多晶行为晶型转变晶型转变晶型转变晶型转变同质多晶行为同质多晶行为同质多晶行为同质多晶行为晶型转变晶型转变晶型转变晶型转变药物晶体大多是分子晶体，晶格能差值较小，容易发生晶型转变药物晶体大多是分子晶体，晶格能差值较小，容易发生晶型转变残溶残溶温、湿度温、湿度残溶残溶晶习晶习打粉打粉影响影响晶习晶习打粉打粉影响影响 因素因素结晶度结晶度压片压片结晶度结晶度压片压片同质多晶行为
