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1、1胰岛素样生长因子系统与前列腺肿瘤胰岛素样生长因子系统与前列腺肿瘤刘雅楠 综述导师 马大龙 教授胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factor, IGF)，因其与胰岛素氨基酸序列有同源性而得名，是一类参与调节碳水化合物、脂类、 蛋白质的代谢， 促进细胞增殖和分化的小分子多肽类生长因子。胰岛素样生长因子有两种形式：IGF-I 和 IGF-II，二者在氨基酸水平的同源性为 62%。近 20 年来，IGFs 在肿瘤发生过程中的作用逐渐受到关注，成为新的研究热点。IGFs 及其受体和结合蛋白等共同组成了胰岛素样生长因子系统（Insulin-like growth factor
2、system，IGF 系统） ，其成员包括：1，胰岛素样生长因子，IGF-I 和 IGF-II；2，膜表面受体，包括胰岛素样生长因子 I 型受体（IGF type I receptor，IGF-IR） 、胰岛素样生长因子 II 型受体（IGF type II receptor，IGF-IIR） ；3，胰岛素样生长因子结合蛋白（IGF-binding protein, IGFBPs） ，到目前为止，已定义了六种 IGFBP，分别命名为 IGFBP1-6。此外，还将 IGFBP 相关蛋白（IGFBP-related proteins, IGFBP-rPs）以及一组 IGFBP 蛋白酶一并归入 IG
3、F 系统1。一、一、胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子1 1 1 1、IGFsIGFsIGFsIGFs 的结构和染色体定位的结构和染色体定位IGF-I 和 IGF-II 的前体（prepro-IGF-I，prepro-IGF-II）均由前导肽（pre-sequence） 、A、B、C、D、E 六个结构域组成。经翻译2后加工， 成熟的分子切割掉了 N 端的 pre-sequence 和 C 端的 E 结构域，成为由 A、B、C、D 四个结构域组成的单链多肽，分别具有70 和 67 个氨基酸残基，在分子内形成三个二硫键2, 3。图 1IGF 分子结构示意图IGF-I定位于 12q23，与KRAS相邻
4、；IGF-II定位于 11p15.5，和HRAS相邻4,5。基因定位的这一特点提示，RAS 原癌基因家族成员与胰岛素样生长因子家族成员可能存在某种功能或进化上的关联性。已有大量文献报道，涉及上述部位的染色体异常与某些肿瘤的发生、发展密切相关。2 2 2 2、 IGF-IIGF-IIGF-IIGF-IIGF-I 是一种重要的生长刺激因子，对于胚胎和成年期的机体发育均具有重要作用，IGF-I 基因缺陷的个体表现为软骨发育不全症（侏儒症） 。IGF-I 对于大多数细胞而言，都是一种强有力的有丝分裂原，可促进细胞的增殖，对抗凋亡，提高存活。文献报道，给予培养细胞额外的 IGF-I，可使细胞对抗多种方式
5、诱导的凋亡，包括撤血清、撤除生长因子、给予抗癌药物足叶乙甙（VP16, etoposide）或阿霉素（adriamycin） 、诱导失巢凋亡等6。IGF-I 的抗凋亡作用，是通3过Bcl-2， Mcl-1, Bcl-XL等抗凋亡蛋白介导的， IGF-I可通过调节Bcl-2的转录，增加 Bcl-2 的表达，改变 Bcl-2/Bax 的比例，最终抑制凋亡通路中 caspase 分子的级链式活化，使细胞免于凋亡7。血清IGF-I 水平的升高与子宫内膜癌、胰腺癌、乳腺癌、等多种肿瘤的发生风险呈正相关20-22。另一方面，IGF-I 还促进了肿瘤细胞的转移过程。研究发现，IGF-I 可以诱导血管内皮生长
6、因子的表达，并参与子宫内膜腺癌和结肠癌肿瘤血管生成的病理过程。血管内皮生长因子可诱导尿激酶纤溶酶原激活物（urokinase-plasminogenactivator ， u-PA ）、 尿 激 酶 纤 溶 酶 原 激 活 物 受 体（ urokinase-plasminogen activator receptor ）、 间 质 胶 原 酶(interstitial collagenase)等的表达， 引起细胞外基质的降解， 促进肿瘤细胞的浸润性生长8。3 3 3 3、 IGF-IIIGF-IIIGF-IIIGF-IIIGF-II 也是一种非常强的有丝分裂原， 可促进多种细胞的增殖，抑制细胞
7、凋亡。 正常情况下， 其表达受到基因印迹（ gene imprinting）的调控16,17。研究发现，Wilms 氏瘤（Wilmstumor）和横纹肌肉瘤与IGF-II丧失基因印迹有关18。 IGF-II 转基因小鼠出现多发的高转移乳腺肿瘤，而老年转基因小鼠实体肿瘤发生率增高。这说明，IGF-II 的过量表达，提高了细胞发生恶性转化的可能性，而长期暴露于高 IGF-II 环境下，造成了恶性肿瘤发生的高风险24。4 4 4 4、IGFsIGFsIGFsIGFs 在前列腺肿瘤中过量表达在前列腺肿瘤中过量表达成年人的肝脏是 IGFs 的主要来源，一方面，生长激素直接影4响肝脏合成 IGF-I 的产
8、量，是血清 IGF-I 的决定因素40，而家族遗传、种族差异41、性激素水平等均可影响生长激素的水平；另一方面， 高脂肪、 高蛋白质或高热量饮食等生活方式也可提高血清IGF-I的含量42。在正常前列腺组织，IGF-I 对于维持生长发育具有重要作用： 前列腺上皮和基质细胞均表达 IGF-IR，可对 IGF-I 做出反应，产生增殖效应；动物实验和基因敲除研究也发现，外源给予大鼠 IGF-I，增加其循环中 IGF-I 的水平后，大鼠前列腺的生长加速11；而 IGF-I基因敲除的的小鼠，其前列腺的重量和结构的复杂性均明显降低12。文献报道，外周循环中 IGF-I 的水平与恶性前列腺肿瘤的发生风险呈正相
9、关9,10,16。 利用转基因技术， 使小鼠前列腺基底上皮细胞表达 IGF-I。6 月龄时，前列腺出现增生；而最终 50%的转基因小鼠发生腺癌或小细胞癌14。这些证据提示，长期暴露于高水平的IGF-I 环境中，可能刺激前列腺上皮细胞的异常增殖，而一旦肿瘤形成，细胞又可自分泌 IGF-I，形成正反馈15。前列腺肿瘤细胞的生长对 IGF-I 具有一定的依赖性，在 IGF-I 表达缺失的宿主，前列腺来源的肿瘤细胞系 PC-3 生长明显低于 IGF-I 正常表达的个体13，而且 IGF-I 的高表达对前列腺癌细胞的浸润和转移具有正调节作用28-29。而对于 IGF-II，其合成是不受生长激素影响的，它
10、的表达主要受到基因印迹（gene imprinting）的调控，正常情况下，来自父本5的等位基因被转录，而母本来源的等位基因由于甲基化修饰而发生基因沉默，IGF-II 维持适当的转录和表达水平16,17。但在在前列腺癌患者，IGF-II基因印迹丧失（ loss of imprinting， LOI） ，转录增多，不仅其血清 IGF-II 的水平是升高的，在前列腺肿瘤组织中，也存在IGF-II 的过量表达30，这提示肿瘤组织可以通过自分泌和旁分泌IGF-II，促进细胞的增殖，抑制凋亡，维持肿瘤组织的生长和发展。二、二、胰岛素样生长因子受体胰岛素样生长因子受体1、 胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子
11、 I I I I 型受体型受体（ IGFIGFIGFIGF typetypetypetype I I I I receptorreceptorreceptorreceptor， IGF-IRIGF-IRIGF-IRIGF-IR）IGF-IR 可结合 IGF-I 和 IGF-II，是其促进增殖、抑制凋亡的主要功能性受体。IGF-IR 为同源二聚体，每个单体由 和 两个亚单位组成，亚单位位于胞外，结合配体； 亚单位含有跨膜酪氨酸激酶结构域，是信号传导亚单位。研究表明，IGF-IR 在恶性转化中具有正向调节作用，多种肿瘤细胞系中均存在 IGF-IR 的过量表达25,26，而特异性阻断 IGF-IR
12、的表达，可以抑制细胞发生恶性转化26。当人为破坏小鼠胚胎来源的成纤维细胞的IGF-IR后，SV40 大 T 抗原、活化的 Ras 等癌基因无法使其发生恶性转化27。2 2 2 2、 胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子 II II II II 型受体（型受体（IGFIGFIGFIGF typetypetypetype I I I II I I I receptorreceptorreceptorreceptor，IGF-IIRIGF-IIRIGF-IIRIGF-IIR）IGF-IIR，又称为 6-磷酸甘露糖受体（Mannose-6-phosphatereceptor，M6PR） ，IGF-II/M
13、6PR 最初发现的功能是作为一种非阳离 子 依 赖 的 6- 磷 酸 甘 露 糖 受 体 ， 可 结 合 6- 磷 酸 甘 露 糖6（Mannose-6-phosphate，M6P）和溶酶体酶，主要在内吞和转运胞内带有 6-磷酸甘露糖修饰的蛋白等过程中发挥作用35, 37。与IGF-IR 不同，IGF-II/M6PR 不与 IGF-I 结合，只结合 IGF-II。它是单链 I 型跨膜分子，胞外结构域很大，由 15 个平均长度为 147 个氨基酸残基的重复单位组成，与 IGF-II 的结合位点位于第 11 个重复单位上37。它是 IGF-II 清除受体（clearance receptor） ，
14、二者的结合可降低细胞外 IGF-II 的水平，影响 IGF-IR 的激活，从而抑制IGF-II 的功能36。大量文献报道，IGF-II/M6PR 是一种肿瘤抑制因子，肝癌、肾上腺皮质肿瘤、乳腺癌等多种肿瘤组织存 在IGF-II/M6PR的杂合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)。其基因定位的染色体 6q 是多种肿瘤组织中的突变热点（hot spot）43-44。3 3 3 3、IGF-IRIGF-IRIGF-IRIGF-IR在前列腺肿瘤中持续活化在前列腺肿瘤中持续活化在前列腺组织， 过量的 IGF-I 和 IGF-II 造成 IGF-IR 持续活化。一方面， 磷脂酰肌
15、醇 3 激酶（ phosphatidylinositol 3-kinase ， PI3K）活化，激活 Akt/PKB，活化的 Akt/PKB 磷酸化 Bad，磷酸化的 Bad释放凋亡拮抗蛋白 Bcl-XL，凋亡被抑制13；另一方面，MAPK 被活化，传递增殖信号，同时促进多种抗凋亡分子的表达，促进细胞的存活。增殖信号与凋亡信号失衡，细胞增殖异常活跃，最终出现失控生长，肿瘤形成，癌细胞自分泌 IGFs 分子，形成正反馈。文献报道， PTEN（ tumor suppressor protein phosphatase andtensin homolog deleted on chromosome
16、10）是 PI3K/Akt 通路活化的抑制因素之一， 而且可下调 IGF-IR 的产生。 但在多种前列腺癌7细胞中，PTEN 存在突变或缺失，PI3K/Akt 活化失去抑制，IGF-IR生成增多，是肿瘤细胞异常存活信号产生的原因之一19。研究还发现， IGF-IR 在肿瘤发生的早期， 促进细胞的增殖和恶性转化； 而对于已经恶性化肿瘤细胞而言， IGF-IR 起着维持其生长、促 进 转 移 的 作 用 。 文 献 报 道 ， IGF-IR 显 性 负 突 变 基 因（dominant-negative mutant）稳定转染的前列腺肿瘤细胞系可以正常生长，但无法在软琼脂培养基上形成克隆33, 34。锚定不依赖性生长（anchorage-independent growth）是肿瘤细胞的特性之一，也是其发生转移的前提， 这说明 IGF-IR 在肿瘤细胞发生发展的不同时期，扮演着不同的角色。4 4 4 4、IGF-II/M6PRI
