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1、收稿日期:2005207204;修回日期:2005212213 作者单位:1.442000湖北十堰,郧阳医学院附属太和医 院内分泌血管外科;2.武汉大学中南医院 作者简介:王耕(19662) ,男,硕士,主任医师,主要从事 乳腺肿瘤研究乳腺癌组织中缺氧诱导因子21的表达 王 耕1,郝朗松1,2,谭 最2,易建华1,惠 震1,王明华1,孙 勤1Expression of Hypoxia2inducible Factor21 Alpha( HIF21) in Human Breast CarcinomaWANG Geng1, HAO Lang2song1,2, TAN Zui2, YI Jian2
2、hua1, HUI Zhen1, WANG Min2Hua1, SUNQin11. Department ofEndocrine and Vascular Surgery , Taihe Hospital A f f iliated to Yunyang MedicalCollege , Shiyan 442000 , China; 2.Zhongnan Hospital of Wuhan UniversityAbstract :Objective To investigate the expression of hypoxia2inducible21alpha( HIF21) in huma
3、n breastcancer and its relationship to proliferating cell nuclear antigen(PCNA) protein , other tumor biomarkersand clinical pathologic factors. Methods Imunohistochemical staining(SP) was used to measure the ex2pression of HIF21, PCNA in human breast fibroadenoma , usual hyperplasia and breast carc
4、inoma. Re2sults HIF21was not found expressing in breast fibroadenoma and hyperplastic lesions. In contrast , thepositive rate of HIF21was found in the ductal carcinoma in situ55%(DCIS ,11/20) and the invasivebreast carcinoma85%(51/60) . The total positive rate of PCNA in breast carcinoma was75%(60/8
5、0) ,that in DCIS was65%(13/20) and that in invasive carcinoma was78.3(47/60) . The increased levels ofHIF21were statistically positively related to that of PCNA(r = 0.693,P 2.5cm45例, 25%记为高表达(+) ,1%25%记为低表达(+)。1.5 统计学方法 采用SPSS11.0统计分析软件进行2检验、Spearman等级相关分析。2 结果2.1 HIF21蛋白的表达HIF21阳性反应物为棕黄色颗粒,主要位于肿 瘤细
6、胞的胞核中,HIF21在乳腺癌及相关组织中的 表达,见表1。乳腺纤维腺瘤、 普通增生组织中未见HIF21的表达;原位癌中阳性率55%(11/20) ,高分化浸润癌中73.3% (22/30) ,低分化浸润癌中96.7%(29/30)。肿瘤坏死边缘区域HIF21的阳 性表达增多,同时我们观察到在62例HIF21的阳 性病例中有48例有坏死灶,坏死灶周边的细胞着色特别强。偶尔在邻近浸润癌灶的导管增生或非典型增生中发现少数几个HIF21着色细胞。 2检验分析显示HIF21的表达在纤维腺瘤(0/20) ,普通增 生组织(0/20) ,导管原位癌DCIS(11/20) ,浸润性乳 腺癌(51/60)之间
7、有显著差异性(P 0.05) ,低分化浸润癌与导管原位癌之间有显著差异(P 50肿瘤大小2.5cm腋窝淋巴结-+ER-+PR-+PCNA-+ HIF21-81061213512699810 HIF21+303229332240204228341250 P 0.05 0.05 0.05 0.05293肿瘤防治研究2006年第33卷第6期件下存在于人体内的一种异源二聚体,主要由HIF21和HIF21两个亚基组成,其中HIF21既是氧 调节亚基又是活性基。大多数癌及癌前病变中HIF21过量产生,正常组织及良性病变中无表达, 可和不同缺氧反应基因如血管内皮生长因子(VEGF)、 葡萄糖转运蛋白1(Gl
8、ut1)、 促红细胞生成素(EPO)、 血红素氧合酶21( HO21)及糖酵解酶类等 启动子和增强子上的HIF21结合位点结合,促使这 些基因转录,促进肿瘤新血管的生成,维持癌细胞的 能量代谢,为癌的进一步生长、 肿瘤细胞增殖和转移 提供物质基础2。肿瘤微环境缺氧是影响HIF21活性的一个重要机制,此外,肿瘤密切相关的抑癌基 因、 癌基因和生长因子与HIF21活性密切相关。 如抑癌基因VHL在肾透明细胞癌中功能缺失导致HIF21高水平表达3。HIF21需要野生型的p53 才能发挥下游靶基因的效应,促进肿瘤血管生成和细胞增殖。 我们的研究中,乳腺良性肿瘤、 普通增生组织中 没有发现HIF21的表
9、达,但是在大部分导管原位 癌(DCIS)和浸润癌中出现了HIF21的高表达,且 随着组织学分级的增加, HIF21表达水平也增加。同时HIF21的表达与腋窝淋巴结转移密切相关, 腋窝淋巴结转移病例中HIF21高表达,这些提示HIF21可能作为人类乳腺癌早期浸润阶段的生物 学指标,预示一个不良预后。癌旁的导管增生或非 典型增生区偶可发现核着色的HIF21,癌旁的导管增生(甚至小叶增生)具有形态和基因的改变4,应 被认为比非癌旁的导管增生更接近癌的病变。非典 型增生应被置于普通导管增生和分化较好的DCIS 之间的乳腺病变,给予特别关注和临床监控。PCNA是细胞核内DNA聚合酶的辅助蛋白,直接参与D
10、AN的合成,与细胞增殖状态有关, 是评价细胞增殖状态的较客观、 准确的指标。PC2NA在细胞内含量高时,细胞增殖活跃,倍增时间短,肿瘤细胞分化程度低,恶性程度高,组织侵袭力 强,可以作为乳腺癌独立的预后指标5。本实验中PCNA分布不均呈异质性,表明细胞的调节失控, 增殖迅速,DNA合成紊乱,且阳性率随着组织学分 级而增高, HIF21与PCNA呈显著正性相关。这些提示HIF21和PCNA在乳腺癌中联合检测可能 反映肿瘤细胞增殖、 生长和侵袭转移的潜能。 肿瘤细胞缺氧是肿瘤发生恶性转化及转移的启 动子,同时肿瘤组织微环境缺氧也是肿瘤治疗效果 差,易产生放、 化疗耐受性的原因。有研究提示打断低氧诱
11、导基因的转录,在体内和体外均抑制肿瘤生 长6。因此通过深入研究HIF21在肿瘤中的作 用,以HIF21为靶点的治疗可能成为肿瘤治疗的 又一个重要的方法。参考文献:1 Semenza GL. HIF21:mediator of physiological and patho2phys2iological responses to hypoxiaJ . J Appl Physiol ,2000,88 (4) :147421480.2 Till A , Karl HP. A role for hypoxia and hypoxia and hypoxia2inducible transcriptio
12、n factors in tumors physiologyJ . J MolMed ,2002,80(3) :5622575.3 Bos R , van Diest PJ , van der Groep P , et al. Expression ofhypoxia2inducible factor21and cell cycle proteins in invasivebreast cancer are estrogen receptor relatedJ . Breast CancerRes ,2004,6(4) :4502459.4 Mommers EC , Poulin N , Me
13、ijer CJ , et al. Malignancy associ2ated changes in breast tissue detected by image cytometryJ .Anal Cell Pathol ,2000,20(4) :1872195.5 Horita K, Yamaguchi A , Hirose K, et al. Prognostic factorsaffecting disease2free survival rate following surgical resectionof primary breast cancerJ . Eur J Histochem ,2001,45(1) :73284.6 Kung AL ,Wang S ,Kleo J ,et al. Suppression of tumor growththrough disruption of hypoxia2inducible transcriptionJ . NatMed ,2000,6(12) :133521340.编辑:周永红393肿瘤防治研究2006年第33卷第6期
