帕金森病治疗策略

《帕金森病治疗策略》由会员分享，可在线阅读，更多相关《帕金森病治疗策略（43页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、帕金森病治疗策略左旋多巴:益处o有效的抗帕金森病药物(No1)o所有帕金森病患者对之有反应o所有帕金森病患者在一定时候都需要服用左旋 多巴o降低致残率，保持患者生活自理和工作能力o可以降低死亡率n生物利用度低n 胃肠道吸收 不规律n 血浆半衰期 短n食用氨基酸转 移竞争 左旋多巴缺点左旋多巴：问题左旋多巴：问题o左旋多巴对某些帕金森病症状无效o可能的神经毒性 n左旋多巴可以产生过氧化物，理论上可能加 速神经退性o并发症是导致残疾的原因之一n运动波动 (剂末现象, “开-关”波动)n运动障碍 (峰剂量, 双相的, “关”期肌张 力障碍)n精神状态改变 (精神错乱, 幻觉, 精神异常)随时间变化对

2、左旋多巴的反应 平稳，持续临床反应 运动并发症发生率较低 症状控制时间缩短 运动并发症发生率增加 临床症状控制较差 “开”期时间与运动并发症相关ELLDOPA新诊断帕金森病患者服用左旋多巴 600mg/天治疗仅9个月后o16% 的患者出现运动障碍o30%出现剂末现象帕金森病的运动并发症运动波动、剂末现象、运动障碍相关因素:o左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量o多巴胺受体的脉冲性刺激*o黑质退变的严重程度o患者年龄左旋多巴治疗持续时间和运动障碍左旋多巴治疗持续时间和运动障碍 的发生频率的发生频率提倡持续多巴胺刺激-依据o由于L-Dopa长期治疗中的许多问题，尤其 是 运动波动, 可以暂时用持续

3、的静脉注射 来缓解，以保持稳定的血液浓度。o对多巴胺能突触后受体的间断性刺激是非 生理性的，所引起纹状体及其下游结构变 化与多巴胺治疗的并发症有关。 CDS的概念持续性的多巴胺能 刺激oLevodopa: 标准片，控释片和水溶片 o在正常的胃肠动力下，控释片有6小时相对 稳定的血浆浓度 。o对于轻-中度患者特别是尚未出现与dopa有 关的异动症时应首选控释片。 o在疾病的后期，胃肠动力不稳定，L-dopa 的吸收也不稳定. n此时建议使用普通片，需要时让患者咬碎 药片或是用水溶片，使药物使用的间歇期缩短 。o最佳方法可用持续静脉注射。n有一种十二指肠注入系统可保持良好反应 达7年以上，但操作复

4、杂。起始药物选择o抗胆碱能药物o左旋多巴o麦角类多巴胺受体激动剂o非麦角类多巴胺受体激动剂o单胺氧化酶抑制剂帕金森病的初始治疗 2002 o对于PD的初始治疗主要针对其运动症状nL-Dopa和多巴胺受体激动剂均可作为首选的开始治 疗药物（A类/、级证据）nL-Dopa对于运动症状的改善明显，但有增加运动并 发症的危险。n司来吉兰有改善症状作用（Mild),但还没有确切的 神经保护作用证据。Migasaki JM,et al.Neurology,2002,5:11-17帕金森病的初始治疗 2006oPD诊断确定后，首先做的并非是给予处方。o患者教育 n社会上错误的认识n饮食习惯、生活方式n药物所

5、起的作用Tarsy D. Initial treatment of Parkinsons disease. Curr Treat Options Neurol. 2006,8(3):224-35帕金森病的初始治疗 2006o根据患者的年龄、在职状况、职业特征、体力活动 的强度、对自身形象的关注程度等。o还要根据患者的症状。n如 L-dopa 对严重的运动症状，n抗胆碱药物对70岁以下以震颤为主要症状时，n多巴胺受体激动剂在年轻患者，有出现 dyskinesias 和 fluctuations倾向，症状相对较轻 时。oL-dopa和多巴胺受体激动剂都可作为开始治疗的 药物。 o要重视非运动症状的

6、处理。 药物名称 半衰期 (小时)息宁卡比多巴/左旋多巴 1-1森福罗(普拉克索) 8-12Requip(罗匹尼罗)6-8Permax(培高利特)* 7-16Cabeser(卡麦角林) 65-100*培高利特的半衰期未经最后确认多巴胺能药物的半衰期左旋多巴左旋多巴罗匹尼罗左旋多巴普拉克索未发生运动障碍的患者比例半衰期长的药物延迟帕金森病 运动并发症的发生未发生运动障碍的患者比例时间 (天)残留功能状态P = .0003 培高利特0255075100012345 时间 (年)0.00.20.40.60.81.002004006008000.00.30.50.81.0036912 15 21 24

7、 27 30 33 36 时间 (月)Olanow and Obeso, 2000; Oertel et al, 2006; Parkinson Study Group, 2000; Rascol et al, 2000多巴胺激动剂可以延迟运动 障碍的发生。一旦使用左旋 多巴，运动障碍发生风险则 回到基线水平多巴胺受体激动剂维持治疗年数 1 2 3 4 5 普拉克索 84 67 54 41 - 罗匹尼罗 88 69 56 45 34卡麦角林 65 55 42 37 36在最初1-5年中，仍然使用多巴胺受体激动剂单药治疗的患者比例多巴胺受体激动剂使用o缓慢滴定剂量 特别在用药初期o滴定至最大耐受

8、剂量 o延迟左旋多巴的使用，除非一种多巴胺受体激 动剂不能满意地控制症状o与左旋多巴联合使用以使左旋多巴剂量最小化o诊断后即使用多巴胺受体激动剂？推荐的一线治疗药物选择:与下列指南一致:oThe American Academy of Neurology nClinical-practise guideline oThe Movement Disorder SocietynEvidence based recommendation for PD therapy Start therapy with a non-ergot dopamine agonist because of the low

9、risk of motor complications during the first 5 treatment years.*循证医学推荐N.N.: Neurology 1993 43:1296-7; Miasaki JM.: Neurology 2002 58:11-17Goetz CG.: Movement Disorder 2002 (17) Suppl4:S1-166; Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39*no patient preference; 70 years old, cognitive ability intact. Nu

10、tt JG.: NEJM 2005 (333) 10:1021-27何时开始诊断后马上开始治疗 或者 等到症状开始影响生活才开始治疗帕金森病病理分级: Braak 2003帕金森病病理并非始于黑质致密部o运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅 球,中央网状带)嗅觉；o运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核, 巨 细胞核, 基底前脑和中间皮质, 蓝斑下区合成物)睡 眠，头痛，运动减少，情感；o运动前期3：(+中脑:黑质致密部) 色觉，体温调节 ，认知，抑郁，背疼；o期4：四主症；o期5：(新皮层) 运动波动，频发疲劳；o期6：(新皮层) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状早期使用的

11、优点o改变多巴胺能的症状o维持生活质量o维持症状控制o支持代偿性机制o延缓进程?Neuroprotection o很多化合物在PD动物模型、细胞培养中证 实能预防神经变性。 o直接的抗氧化剂 ( vitamins E and C), o抗炎症药物 (COX-2抑制剂), o神经营养因子 (glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) o辅酶Q, o抗凋亡化合物（the caspase inhibitor minocycline.） o间接抗氧化应急-改变神经元活性n多巴胺激动剂 n尼古丁和咖啡因 n-氨基丁酸激动剂 n谷氨酸拮抗剂Casp

12、ase activation细胞凋亡 (胞核改变65:135-172; Tatton G et al. Ann Neurol. 2003; 53(suppl 3):S61-S72. 蛋白聚集NMDA, N-methyl-D-aspartate; BDNF, brain-derived neurotrophic factor; MPTP, 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6 -Tetrahydropyridine; MPP+, 1-methyl-4- phenylpyridinium; TNF-, tumor necrosis factor-多巴胺受体激动剂： 抑制细胞功能障碍的

13、多重通路 = 抑制CALM-PD 纹状体 123I-CIT* 摄取 (SPECT)*2beta-caboxymethyl-3beta-(4-iodophenyl) tropane; Single photon emission computerized tomographyParkinson Study Group. JAMA. 2002;287(13):1653-61(%) 自基线平均改变程度-30-20-10010观察间隔 (月)01020304050普拉克索左旋多巴(39)(36)(35)(33)(39)(n=82)(32)o因此从病理机制、非运动症状的治疗、延迟 左旋多巴的使用、持续多

14、巴胺能刺激等方面 都支持早期进行适当的神经保护治疗。o建议早期使用多巴胺受体激动剂以及MAO- B抑制剂。抑郁 惊恐发作疼痛综合症其他非运动症状PD 非运动症状睡眠障碍帕金森病精神症状自主症状肠道症状痴呆泌尿症状幻觉体位性低血压 嗅觉损害体温异常多巴胺能治疗不能很好控制的症状包括症状 运动动 姿位障碍 / 步态态失调调 / 语语言问问 题题 精神改变变痴呆 / 抑郁 / 焦虑虑 / 冷漠自主神经经系统统功能 功能障碍体位性低血压压 / 便秘 / 性功能障 碍 / 泌尿系统统 / 出汗 感觉觉症状疼痛 / 感觉迟钝觉迟钝睡眠障碍 Sleep fragmentation / 睡眠呼吸 暂暂停 /

15、REM 行为为障碍自主神经功能障碍-嗅觉障碍o嗅觉障碍n高达90%的PD患者，是运动症状的潜在的 临床前指标。o嗅觉障碍n作为PD临床前指标。睡眠障碍的表现oRLS和周期性肢体运动oRBDo白天过度嗜睡o失眠o睡眠呼吸紊乱神经精神症状o抑郁，淡漠，焦虑o注意缺陷o幻觉、妄想o痴呆o缄默（可能由药物引起）o强迫行为、偏执、谵妄 神经精神症状-痴呆o25-30%的PD患者出现痴呆。o最近有研究发现PDD高达80%。o还有提出PD-MCI的诊断。应用Petersen的诊断标准，PD-MCI患者每年15%转变为PDD.Galvin JE Neurology 2006神经精神症状-幻觉o幻视n部分患者常在起病时就出现幻视，而随着 疾病的进展，常会出现更多的严重症状，如妄 想、偏执、谵妄。n偶而仅会出现幻听或幻听合并幻视。 从药物与纹状体D2受体较低的结合率 可预知锥体外系症状的风险降低Kasper et al 1999氯氮平喹硫平利培酮 3 mg (n=