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1、壳多糖及其衍生物的应用 摘要摘要 综述了近年来甲壳素及其衍生物的研究和应用。甲壳素及其衍生物作为絮凝剂可以有效地保留药液中的有效成分,保持制剂的稳定性;降低药液中的重金属离子含量;甲壳素及其衍生物可生物降解,有良好的生物相容性和成膜性,是中药辅料的理想材质;对壳聚糖进行结构修饰和改性,大大提高其在中药制药中的应用范围并促进了药剂药理学的发展。 关键词关键词 壳多糖及其衍生物 中药辅料微球 细胞培养 引言引言 甲壳素又名甲壳质,壳多糖,是一种胺基多糖,大量存在于海洋节肢动物(虾、蟹)的甲壳中,也存在于低等动物菌类、昆虫、藻类细胞膜中,分布很广泛1。壳聚糖是甲壳素的脱乙酰产物,又名甲壳胺或可溶性甲
2、壳质,是生物界唯一的碱性多糖,甲壳素及其衍生物是一种丰富的自然资源,存储量仅次于维生素,地球上每年生成量达 100亿吨。甲壳素及其衍生物是一种阳离子型天然高分子聚合物,有良好的成膜、絮凝、生物相容、可生物降解和无毒等特性,且本身具有抗菌、抗癌、抗病毒等药理作用,因此,甲壳素及其衍生物被广泛地应用于化工、纺织、食品、化妆品、生物医学、污水处理及功能高分子材料等领域。本综述对近年来甲壳素及其衍生物在中药制药工业中的应用和研究作简要概述。结构结构甲壳素是一种天然高分子化合物，其学名是 (14) 2乙酰胺基2脱氧D葡萄糖，是由 N乙酰胺基葡萄糖以及 1，4糖苷键缩合而成 4。如果把此结构中糖基上的 N
3、乙酰基大部分去掉的话，就成为甲壳素最为重要的脱乙酰化衍生物壳聚糖。壳聚糖是由 D氨基葡萄糖和适量的 N乙酰D氨基葡萄糖以（1，4）糖苷键连接而组成的。 其化学名是（1，4）2氨基2脱氧D葡萄糖，结构类似于纤维素 1,2。 理化性质理化性质 甲壳素呈灰白色或白色片状、半透明、略有珍珠光泽的无定性固体，相对分子量因原料和制备方法的差异而从数十万到数百万不等。不溶于水、稀碱、稀酸及一般的有机溶剂，可溶于浓的盐酸、硫酸、硝酸等无机酸和大量的有机酸 1。 壳聚糖是葡糖胺和 N 乙酰葡萄糖胺的复合物，由于聚合程度的不同其分子量在 501000kda 之间 1。壳聚糖的外观呈半晶体状态，晶体化程度与去乙酰化
4、相关，50去乙酰化时，其晶体化程度最低。甲壳素和壳聚糖均具有非常复杂的螺旋结构，且甲壳素和壳聚糖的结构单元不是单胺（N乙酰胺基葡萄糖或者氨基葡萄糖） ，而是二胺。 甲壳素和壳聚糖分子中含有OH 基、NH2 基、吡喃环、氧桥等动能基，因此在一定的条件可以发生生物降解、水解、烷基化、酰基化、缩合等化学反应。作为氨基多糖，壳聚糖（pKa=6.5）溶解性与 pH 值紧密相关，在酸性条件下，由于氨基质子化而溶于水。在pH5 时，壳聚糖完全溶于水形成十分粘稠的液体（其特性黏度受pH 和离子强度的影响） ，经碱化处理后，可以形凝胶而沉淀。 壳聚糖是一种带正电荷的阳离子聚合物 3，在酸性水溶液中可与聚阴离子化
5、合物如：肝素、海藻酸钠、梭甲基甲壳素等相互作用，形成聚电解质配合物。 壳聚糖分子链吡喃糖环 C2 上有氨基，C6 上有羧基，因此能在较温和的条件下发生化学反映，制备出具有新特性的衍生物。并且可以通过改造修饰其侧链基团而赋予新的化学衍生物以新的生物活性。因为从自然界中获取的甲壳素脱乙酰化而得到的壳聚糖只溶于酸性环境中，使得它在体内的应用受到很大的限制。现在我们可以通过在其分子上加上水溶性基团而使之溶于生理盐水中，从而减少酸性溶液对人体组织的刺激。 应用应用 1. 甲壳素及其衍生物在中药辅料中的应用1.1 用作片剂的崩解剂中药片剂具有疗效确切、使用方便、患者易接受等优点。但是由于崩解慢,溶出差,生
6、物利用度较低,使用受到一定限制。王中彦等29以甲壳素作为崩解剂,制备肝炎宁和穿心莲浸膏片,并与以淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素及微晶纤维素为崩解剂的片剂进行比较,结果表明,甲壳素的崩解性能优于上述 4 种崩解剂。壳聚糖还有良好的粘性和润滑性,可作为直接压片的赋型剂。1.2 用作缓控释材料壳聚糖的安全和低毒,可生物降解,生物相容性好,使得壳聚糖成为理想的缓控释材料成为可能。吴海珊等30以交联壳聚糖为载体,制备了绞股蓝总皂苷缓释微球,此壳聚糖微球在水和人工胃液中均具有显著的缓释作用。王凯等31研究以壳聚糖为基质,以丹参为主药制备的丹参药膜的体外释药特性,以测定药膜中丹参酮和隐丹参酮在37 5
7、释放动力学,结果表明,丹参酮的释放符合方程,该药膜对丹参酮有缓释作用,而对隐丹参酮无缓释作用。对壳聚糖进行改性合成羧甲基壳聚糖32,作为植入环丙沙星微球的缓释辅料,采用乳化交联技术制备微球,研究体外释放特性时发现,环丙沙星微球的体外释放时间可达 7以上,释放行为符合方程。因此,对甲壳素和壳聚糖进行各种修饰,引入多功能基团,改善其在水中的溶解性能,将进一步扩大其作为控释辅料的应用范围。1.3 用作复合药膜材料甲壳素及其衍生物有较好的成膜性,成膜后有一定的抗拉性、柔软性、吸湿性,生物相容性好,无毒性。当植入生物体内或覆盖在创伤表面,引起的生物组织反应小,且可被组织中的酶降解。在强酸性介质中壳聚糖膜
8、不稳定,在弱酸性及中性介质中膜较稳定,溶菌酶对膜的生物降解有促进作用33。用高科技手段,将壳聚糖和紫草、白芷、血竭、珍珠等中药有效成分相结合,制成壳聚糖复合药膜34,治疗大鼠体表溃疡的机理研究表明,壳聚糖中药复合药膜可以通过刺激机体分泌大量的吞噬细胞及促进毛细血管内皮生长因子、增值细胞核抗原释放,促进肉芽组织生长,减少纤维组织的增生,加快溃疡愈合的过程。并且在临床治疗 83 例难治性溃疡病人中,痊愈 79 例,好转 4 例,全部有效35。沈静等36以丹参为主药,以壳聚糖和明胶为基质,制备丹参药膜,研究对消化道吻合口愈合机制表明,丹参药膜局部应用促进炎症反应、毛细血管增生和胶原合成的作用均优于丹
9、参全身用药。丹参药膜在消化道器官吻合口愈合的过程中具有促进正常细胞再生的积极作用,且作用强于丹参注射液。2 .壳聚糖在微球制备中的应用 壳聚糖是甲壳素的部分脱乙酰基产物，是自然界中唯一的碱性多糖。作为甲壳素的脱乙酰化衍生物，CS 有良好的生物相容性、生物可降解性、粘合性和无毒性，因而被广泛用于医学等领域 4。 载药微球由于对特定器官和组织具有靶向性及对包裹在微球中的药物具有缓释和控释效应，因此载药微球的制备已经成为目前的研究热点。而 CS 微球作为一种具有广泛前景的新型药物载体，除了具有亲水性能可以延长药物微球在体内循环的时间和减少巨噬细胞捕获，从而提高药物生物利用度以外；它还可以提高药物的包
10、封率和载药量。根据 CS 微球应用目的的不同，可以用 CS 制成不同大小的微球。现在，利用 CS 制备化疗药物、消炎药、胰岛素、抗生素等药物的缓释制剂已取得了良好的效果，并已用于临床。 壳聚糖微球的制备方法有乳化交联法、蒸发溶剂、喷雾干燥、液中干燥、沉淀凝聚以及复凝聚法等。复凝聚法是指利用两种聚合物在不同的 pH 值下电荷的变化，即一种带负电荷的胶体溶液与一种带正电荷的胶体溶液相混，由于异种电荷之间的相互作用形成聚电解质复合物而发生分离，沉积在囊芯周围而得到微胶囊。海藻酸钠、聚丙基酸钠等高分子材料均能分别与壳聚糖起复凝聚作用。目前，壳聚糖微球已经应用于包封多种药物 5-8、蛋白质（多肽）9-1
11、1、激素类物质 12、氨基酸 13,14等等。募容等 15采用反相悬浮交联法合成了直径为 100nm，粒度分布均匀，磁响应强，有吸附能力的，具有核壳结构的磁性壳聚糖纳米微球 (magnetic chitosan nanoparticls，MCNP)，考察了 MCNP 的吸附和释放药物的性能。 虽然壳聚糖具有一些良好的特性可用于载药微球的制备优良特性，但是在微球制备过程中,壳聚糖一般需要两次脱乙酰化反应。由于制备条件的不同和原料来源的差异，分子量、脱乙酰化的程度波动较大；此外，在制备微球时，壳聚糖须用酸溶液溶解，制备水溶性的壳聚糖衍生物的技术有待进一步完善。3.壳聚糖在药理学中的应用 3.1 抑
12、制肿瘤 小分子甲壳素衍生物具有优良的抗肿瘤活性和多方面的生理功能，特别是壳聚六糖具有很强的抑制肿瘤的作用。日本爱嫒大学医学部奥田教授，从 C3H/Hei 白鼠的脾脏中采取淋巴球，观察壳聚糖的存在是否增加杀死 YAC-1 癌细胞的能力。实验用癌细胞预先注入放射性镉，癌细胞若受破坏，可由测定流出在细胞外的放射性的量判定。根据实验结果，他确认，壳聚糖在 64 微克/毫升的浓度时就能增强淋巴球细胞杀死癌细胞的作用。铃木茂生报道，壳聚糖能直接抑制艾氏腹水癌细胞的作用。在含有 1105 的癌细胞溶液中，加入 0.5 毫克/毫升的壳聚糖，24 小时后癌细胞完全死亡。Saiki I 报道，6-O-硫酸甲壳素和
13、 6-O-硫酸羧甲基甲壳素对黑色素瘤肿瘤细胞有明显的抑制作用，且作用呈量效关系。据报道，体外试验发现壳聚糖在一定浓度范围内对 L1210 白血病癌细胞有选择性凝集作用。6-O-羧甲基甲壳素可与 5-氟尿嘧啶结合，注入 P388 白血病小鼠的腹腔中，显示明显的抗癌作用。N-羧丁基-1-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶与壳聚糖可产生共轭结合，此共轭物对患有 P388 淋巴性白血病的小鼠有明显的抑制作用。 32 抗心律失常 目前认为心律失常的发生与离子通道电流异常有关，而钾电流的异常是心律失常的主要原因。中国医科大学张沈丽、王丽娟等研究脱乙酰羧甲基甲壳素对豚鼠单一心室肌细胞延迟外向电流（Ik）的作用，从离子
14、通道角度，探讨其作用机理。结果表明，该化合物以浓度依赖方式抑制 Ik，阻断细胞内 K+的堆积，从而延长心肌细胞的 APD 和 ERP，发挥抗心律失常作用。她们认为脱乙酰羧甲基甲壳素在抗心律失常等心血管疾病方面具有广泛的应用前景。沈阳铁路总医院高凤兰应用脱乙酰羧甲基甲壳素口服治疗心绞痛 5 人，心律失常 4 人，顽固性心衰 4 人，均收到满意疗效。 4 .作为药物吸收促进因子许多研究都证实壳多糖可用做药物跨粘膜运输释放的增强因子Dodane V等54 通过实验研究了壳多糖对上皮细胞通透性的影响证明壳多糖是通过影响上皮细胞胞内及胞外通道来提高细胞的通透性 Kotze AF等55 也利用两种壳多糖衍
15、生物做了肠上皮细胞(Caco一2)细胞通透性及跨膜运输的实验研究，壳多糖盐酸盐、壳多糖谷氨酸盐(WV05% 15% )在酸性条件下均可增进肠上皮细胞(Caco一2)的通透性且提高跨膜运输的能力。Schipper NG等56 在细胞水平做了不同分子量、不同乙酰度的壳多糖对促进药物吸收及细胞毒性实验他们培养单层肠上皮细胞(Caco一2)，分子量为31KD乙酰度为1% 的壳多糖显示剂量依赖性的吸收促进作用但显示细胞毒性。而分子量为170KD乙酰度为35% 的壳多糖不显示剂量依赖性的吸收促进作用，也不显示细胞毒性N一三甲基壳多糖可 打开肠上皮细胞的粘连而促进物质的跨膜转运Kotze AF等57-59
16、研究不同季铵化度的N一三甲基壳多糖氯化物对肠上皮细胞(Caco一2)渗透性的影响。结果发现高季铵化度的产品(19.9 )比低季铵化度的产品(126 %)在同样浓度下(15 %25% W V)能更强刺激物质跨上皮转运季铵化度是影响跨肠上皮细胞转运吸收增强因子能力的1个非常重要因素。 参考文献参考文献 1 吕福堂，甲壳素及其应用，生物学通报，2003，3（12）：21-22。 2 孙冀平，壳聚糖及其应用， 中国食品添加剂 ，2005，5：83- 86。 3 陈耀华，人类第6生命要素，锦州医学院学报，1999，20（5）：48-534 郎亚军，张苓花， 王运吉，甲壳素研究和应用， 中国食品添加剂 ，2004（1）：83- 86 5 李柱来，王津，陈莉敏等
