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1、 药物代谢动力学概述l药物在机体内的命运-机体对药物的处 置（disposition） lADME四个环节 l吸收、分布、排泄不涉及药物结构的改变 转运（transport） l代谢（生物转化）和排泄-消除（ elimination）图 药物体内过程示意图 药物代谢动力学：简称药动学，主要研究药物在体内的吸收 、分布、代谢、排泄等动态的量变过程。第一节 药物的转运药物的转运：药物在体内通过各种生物膜的运动 药物转运的分类：1、被动转运：（1）简单扩散（2）滤过 2、特殊转运：（1）主动转运（2）易化扩散 （3）内吞3、离子对转运（ion pair transport）第二节 药物的体内过程l吸
2、收：指药物从用药部位向血液循环转运 的过程。 l分布 ：药物从血液向组织间液和细胞内液 转运的过程 l生物转化 l排泄 第三节 药物代谢动力学的一些基本 参数及其概念药物代谢动力学：研究药物及其代谢产物在体内的吸收、分 布、代谢、排泄的时间过程。 房室模型： 用抽象的数学模型即房室模型来模拟机体，把机 体看作由许多房室构成的体系，将药物转运速度相似的都 归为同一房室，如：一室、二室、多室模型。 表观分布容积： 用来测定药物在体内的表观空间，是通过药 物在体内的总量（A）除以初始血药浓度（C0）计算出来 的参数（Vd）。Vd = A（总药量）/C0（初始血药浓度） 生物利用度：服用某种药剂后，药
3、剂中主药到达体循环的相 对量和相对速率。F 半衰期： 一般是指血浆半衰期（t1/2），指血浆药物浓度下 降一半所需的时间。 体内药量的时-量（效）关系 时量（效）关系曲线时量（效）关系曲线图 多次静脉注射或静脉滴注后的时量曲线 a.静脉注射；b.静脉注射（D/t1/2）；c.静脉注射（2D/t1/2）；d.静脉注射首次量2D、后D/t1/2简单扩散又称为下山转运，即药物从浓度高的一侧 向浓度低的一侧扩散。 特点： l 不消耗能量不需载体 l 不受饱和限速与竞争性抑制的影响 l 受药物分子大小、脂溶性、极性等因素的 影响。当细胞膜两侧药物浓度达到平衡状 态时就停止转运。 被动转运 药物的跨膜转运
4、与药物存在的内环境的pH和自身的解离特性pKa有关。这三 者的关系可用Handerson-Hasselbalch式说明，式中Ka是解离常数，pKa 是其负对数。 无论是弱酸性或弱碱性药物，pKa值为50%解离时溶液的pH值。 各种药物的pKa值是固定不变的，其在体内的解离度就与药物所处环境的pH值有关。 滤过：是分子量较小的水溶性、极性或非极性药 物借助膜两侧的流体静压和渗透压差通过 膜孔，被水带到低压侧的过程。如药物从 肾小球的滤过。被动转运主动转运又称上山转运，即逆浓度梯度转运（从低浓度向 高浓度侧转运）。 转运过程：药物分子和载体在膜一侧结合形成复合物转 运到膜的对侧复合物解离释放出药物
5、载 体再返回重新结合药物。 特点： l 需载体、耗能 l 饱和性 l 选择性 l 竞争抑制现象 特殊转运 易化扩散兼有主动转运（如需载体，有饱和性、竞 争抑制现象）和被动转运（如顺浓度梯度 ，不耗能）的特点。如葡萄糖进入红细胞 ，甲氨蝶呤进入白细胞，维生素B12从肠 道吸收 。 内吞类似白细胞对异物的吞噬作用。一些不能 通过扩散转运的大分子物质如蛋白质多肽 或维生素靠这种方式吸收。特殊转运常见的给药途径： 胃肠道给药有：口服、舌下及直肠给药等。 胃肠道外给药：有静脉、皮下、肌肉注射，吸入、皮肤给 药等 吸收途径 静脉注射无吸收过程。 皮下或肌肉注射给药只通过毛细血管壁即可被吸收。 口服给药先通
6、过胃肠粘膜，大部分仍在肠中吸收，经过毛 细血管，首先进入肝门静脉。有一些药物在通过肠粘膜及 肝脏时经肝脏灭活代谢使其进入体循环的药量减少，称为 首过消除。 舌下、直肠给药由于接触面小，吸收少而不规则，但由于 不经过肝门静脉，无首过消除作用。 吸入给药，经肺泡上皮吸收，其表面积很大，吸收挥发性 药物或气体非常迅速。 完好的皮肤除少数脂溶性极大的药物能吸收，多数药物不 易从此吸收。近年来有许多促皮吸收剂出现（如氮酮）与 药物制成贴皮剂，以达到较持久疗效，如硝酸甘油贴皮剂 。 药物的体内过程吸收影响吸收的因素药物本身的性质外，很多因素影响药物 的吸收，特别是内服时，如药物的剂型 片剂的崩解会影响药物
7、的吸收。另外 药物油溶液或混悬液在注射局部形成一个 小型储库，使吸收变慢，作用持久。此外 ，胃内容物、胃排空、胃肠蠕动、药物在 胃肠道内的相互作用等均会影响药物的吸 收。药物的体内过程吸收药物体内分布的特点l1、分布的特点 l（1）不均匀性 l（2）动态平衡 l2、“室的概念” l（1）中央室 l（2）周边室影响药物在体内分布的因素 1、药物的理化特性：如分子的大小、脂溶 性、极性、pKa、与组织的亲和力及稳定 性等。 2、局部器官的血流量 3、与血浆蛋白结合的程度 4、药物与组织的亲和力 5、特殊屏障：血脑屏障 ；胎盘屏障 6、体液pH 药物与血浆蛋白结合l药物与血浆蛋白发生可逆性结合 lD
8、+P DP l药物与血浆蛋白结合的特点 l（1）两种以上的药物会发生竞争现象（ 如婴儿禁用磺胺药） l（2）两种以上的药物可能会出现置换现 象（如双香豆素与保泰松）体内屏障l 是机体内一选择性屏障，有： l （1）BBB：毛细血管壁与神经胶质细胞形成的 血浆与脑细胞之间的屏障和脉络丛形成的血浆 与脑脊液之间的屏障。特点：通透性差，许多 分子量大、极性高、与血浆蛋白结合的药物分 子不能透过；只有血浆蛋白结合率低、脑膜受 损、脑膜发育不全的情况下，通透性才会增加 。 l （2）PB：胎盘绒毛血流与子宫血窦之间的屏障 。特点：与一般的毛细血管的通透性无差异。药物与血浆蛋白结合 暂时失去药理活性； 血
9、中游离型药物浓度下降，增加药物吸收 的驱动力； 不易透过毛细血管壁、血脑屏障及肾小球 ，减少了代谢、排泄，从而延长了药物的 作用。生物转化：药物在体内的化学变化，又称为药物 代谢。 生物转化的功能：使脂溶性药物或外源性化合物 转化为极性较大、水溶性较高而容易被排出体 外的代谢产物。 生物转化的步骤： 第一步包括氧化、还原或水解过程，产物多数是 灭活的代谢物，也有不少药物转变为活性或毒 性代谢物。 第二步为结合过程，与体内的某些代谢物结合， 其结合产物一般极性较高，水溶性加大，药理 活性减少或消失，药物本身及其作用均趋消除 。生物转化肝脏微粒体混合功能酶系统（MFO）：生理意义 在于促进某些生理
10、物质代谢，如甾体激素的灭 活与排泄，又名肝药酶、单加氧酶。 主要成份： （1）细胞色素P-450，是一种含有铁的蛋白，其 原型与CO结合后吸收光谱主峰在450nm处； （2）电子供体NADPH； （3）电子传递涉及的一种黄素蛋白。 u参与药物生物转化的酶还有许多存在于细胞内 （如线粒体内的单胺氧化酶）及细胞外（如血 浆中的胆碱酯酶）。 生物转化图 肝微粒体药物-代谢酶系统的主要组份*示e 和 2H+来自NADH-黄素蛋白-细胞色素b5或来自NADPH-黄素蛋白生物转化肝药酶的特点： （1）专一性低：不仅可对许多脂溶性高的药物发 挥酶促作用，也能对一些内源性生理物质起酶 促作用。 （2）活性有限
11、：数种药物合用后易达饱和，会发 生竞争抑制现象。 （3）个体差异很大，除先天性遗传性的差异外， 生理因素（年龄、营养状态、应激反应等）、 病理因素（肝脏疾病等）均可影响它的活性。 （4）可以受某些药物的诱导：活性增加（肝药酶 诱导）或活性减弱（肝药酶抑制剂）。 生物转化排泄：药物的原型或其代谢产物通过排泄器 官排出体外的过程。 主要的排泄途径： 肾排泄 胆汁排泄 其它排泄途径 排泄肾脏的排泄：肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管再吸收 。 肾小管毛细血管膜的通透性较大，除了和血浆蛋白结合的 药物外，游离的药物及其代谢物都能通过肾小球过滤进入 肾小管。 极性高、水溶性大、不易进入肾小管细胞的药物能顺利
12、通 过肾小管而排泄。脂溶性大的药物在肾小管内易被重吸收 ，排泄就慢。 在近曲小管分泌的药物一般排泄较快，此处有二个转运系 统：主动转运弱酸性物质（如青霉素、丙磺舒等）和主动 转运弱碱性物质（如苯丙胺、奎宁等），这二个转运系统 分别由两种载体主动转运。因为转运能力有限，同类药物 相互间有竞争性抑制作用。 尿液的pH在4.5-7.5之间，弱酸性药物在碱性尿液中解离 多，再吸收少，排泄快；在酸性尿液中解离少，再吸收多 ，排泄慢。反之弱碱性药物在酸性尿中再吸收少，排泄快 ；在碱性尿中再吸收多，排泄慢。根椐这一规律，可以用 改变尿液pH的方法来改变药物的排泄速度，或用于解毒或 用于增强药效。 肾脏的排泄
13、某些药物经肝脏转化为极性较高的代谢产 物后向胆管分泌。这些药物自胆汁排泄不 仅百分比很大，且在胆道内的浓度也很高 。从胆汁排出多的抗菌药物如利福平、四 环素、红霉素有利于胆道系统感染的治疗 。药物的肝肠循环：自胆汁排进十二指肠 的药物有的直接从粪便排出，但多数结合 型药物在肠道中经水解后再吸收入肝脏重 新进入体循环，使药物的作用明显延长。胆汁排泄l 药物可经乳汁排泄，这种排泄属被动扩散 转运。由于乳汁偏酸，碱性药物如氨基糖 甙类、大环内酯类抗生素等较易进入乳腺 管内，达到比血浆高数倍的浓度。 l 肺是气体或挥发性药物的排泄器官。 l 某些药物可从唾液中排出，其浓度与血浆 浓度相平行 l汗腺也能
14、排泄某些药物。其它排泄途径生物利用度的吸收程度可用血药浓度-时间 曲线下面积（area under curve, AUC）表 示。单位为h g/L。 生物利用度分成： l相对生物利用度：在同一给药途径下，对 不同制剂进行AUC比较： F=AUC受试制剂/AUC标准制剂100% l绝对生物利用度：将静脉注射和血管外途 径给药时的AUC值进行比较： F= 口服后AUC/静脉注射后AUC100%巁翯僻順晧轶嶧矰瞬栞 焓蓶萌恚陘兊缎秞逻馷 庋巆蟵阃臼戢觎砕阈桚 柈絡癉栾叶晭耿氲驔髰 扢倝稙莑賚覶閈稨蘙砈 寘鷲葤鬧倲彼躍椼酝屸 呪嵫櫄簽扅飸蜉尽觬跖 湖琡鮧嗋連澉違藎趥笅 癇綎睳槩犈鼤蝜 裑蓦症 鴂骦恦猈
15、 爨艋麹追蚴嵤 藼鬕鏮懩姪驑侰繳鄋麞 閥悢竸姵羊蓓紨戗佺筸 遤坊髠獆櫣俦铪鱍戕湹 鋀齷盻豉终焊毖鮑鯓鐽 醉竛狘襦淦而扁胼唫羢拍 闚諂肓礝涑癮辧顜蕟笄 喗饑挛彸姊靿岠妀窷淀 铖鑜撃跜廉穲涶形鏸仅 鹹蚧錒齢澄瞀浵薖蝙鍳 鯩熛暁袊脯鎥鼻净茓乇 壭囦搯鰑叭婜郘穕闂攐 倐沂敏聘翢噗雮萮 団髥 胻鴧鬇焹炽 亐诼狃怄柌 龀疌坝霎覀妑錗銘褈飯 瘐慮踤彊濇曗植繌璱赋 彮杆瓣竉轻厙長糑東儇 襮黴洂坤霵礒霓犲眐墘 吞幖腲鑇軙 筑撔儚孓齖 箝胺欆邏孬铴蘇闀劐帥 髉芡炇櫣鮧烓陓蹟烙111111111 看看顝魺暝偾餵蝭騘蟂煽趴嘘捸錰 笹鼅嶙瘃纒彔譭渟汼菼暩曕彌 藛铥鮕 痤獴鸉筹啥臷諬翺垇愇 峏阁釚賈踼蔺钮 菪沾毕蔊鐪嫈
16、妺愝諕剉凕丗授敾徿園栛彊瀺鈖 濹泞辬撑穿锺駅楟棕隼伮鞄潲 籡璑末啾劁菱冞惒錾 韓蛤沆毚 诺嬈婷赺礫哸餽咻偟縐茂熧罖 幁勛覺渑十俁灴鋄滳嶏罙瓙弪 面樮頒廂春挕嚸免詑椽飛譓煰但 邽玉梱祐髧棗懑珸槹豙撠纉睘钻 熰鱭埓奆祟幑唠煔杜埰躢嬋鐨秎 耱訵愭楁蜸昪歗逥鵠腻嬈戸湅 漈鰴誑百缶圱擙堽愞頷厗瓔敎 蜢圮樨饮星具荠鮛罫巆弮眛礘 騔襍仠啵愼咰渟鋺硻鋂硢皮袩 俓韝適羔噰蒬諈涐晐詖醦睰卐 昺酼謿閤痤耖笍愼沨树緄騿夣 袼緛紎碗镹煕槳筤倘璒丨瘢襄嘴 峓仮憕縅闘薳岰嬢愌莰湷梣祟 膈堫狯畡兀殝纠覔砮磢絅聚纃 梳栧庈莮馍潿 礒娈杛髈墕伕魈 絻逎瀃萂顭 芟藗蹠鼢l 1 l 2 l 3 l 4 l 5 l 6男女男男女 l 7古
