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1、吴志英浙江大学医学院附属第二医院 神经经内科，神经经病学研究中 心肝豆状核变变性的精准诊诊断和治 疗疗疾病发发展 史铜铜代谢谢疾病 (1948年) Dr.Cummings发现铜发现铜 排出障 碍及其在肝脏脏等脏脏器的沉 积积是W D 的病理生理基础础ATP7B基因克隆 （1993年） Bull 、Tanzi 、Yamaguchi 等三个小组组同时时鉴鉴定出W D 的致病基因为为ATP7B，定位 于13q14.3，21个外显显子 驱驱铜铜治疗疗 （1955年） Dr.Walshe报报道口服高效铜铜 螯合剂剂青霉胺治疗疗W D ，开 创创了驱铜驱铜 治疗疗的历历史Wilson病 （1912年） D
2、r.Wilson最早对对肝豆状核 变变性进进行详细详细 、确切的 报报 道, 并将此病命名为为Wilson 病（ W D）疾病概貌发发病率：欧美：1/30 000-100 000韩韩国：1/3000 香港：1/5400大陆陆：0.6-1/10 000常染色体隐隐性遗传遗传 病本病是遗传病，但可以治疗，治疗效果取决于早诊早治， 尤其是症状前干预；药物治疗无效，需要肝移植 (家庭灾难)肝功异常、急慢性肝炎表现，就诊 于 传染科、消化内科、肝胆外科、 儿科 锥体外系症状(运动障碍，姿势异常 ) 就诊于神经科精神症状(躁狂和抑郁) 就诊于精神 科累及肾脏，肾炎、肾病综合征表现 ， 就诊于儿科、肾内科累
3、及骨关节，X或O型腿 就诊于骨科发发病年龄龄跨度大(3-70岁岁)，表型复杂杂，首诊诊科室多，易误诊误诊 和漏 诊诊实验实验 室检检 查查 铜铜代谢谢相关的生化检查检查 血清铜蓝铜蓝 蛋白：正常为为200500mg/L， 患者140mg/L，80mg/L强烈提示W D 24小时时尿铜铜：正常100 g，患者100 g， 儿童患者 40 g 应应引起重视视 肝铜铜量：肝穿刺有创创，建议议取消 青霉胺负负荷试验试验 ：麻烦烦，结结果含糊不清，建议议取消 血常规规 ：血小板、白细细胞或/和红细红细 胞减少 尿常规规 ：镜镜下血尿、微量蛋白尿 辅辅助检检 查查肝脏检查脏检查 肝功能：可能异常 B超或C
4、T：肝实质实质 光点增粗、结节结节 状改变变 建议议W D 患者每3-6个月复查查一次肝脾B超，以评评估病情 进进展，监测药监测药 物治疗疗效果角膜K-F环环：随治疗过疗过 程可逐渐渐变变淡需裂隙灯检查证检查证 实实。神经经症状明显显但角膜K-F环环阴性 者不能除外W D 诊诊断辅辅助检检 查查 脑脑影像学检查检查 (MRI):壳核、尾状核头头部、丘脑脑、中脑脑、桥脑桥脑 及小脑脑T1 低 信号但T2高信号，少数情况下可出现现T1高信号或T1 和T2 均低信号。T2加权权像时时，壳核和丘脑脑容易出现现混杂杂信号， 苍苍白球容易出现现低信号，尾状核等其他部位多为为 高信号。 不同程度的脑脑沟增宽
5、宽、脑脑室扩扩大。 T2加权权成像上的高信号和低信号可反映W D 患者脑脑部 不同病理改变变过过程。颅颅脑脑MRI表现现并不能准确反映症 状严严 重程度，但MRI病灶随治疗过疗过 程可逐渐渐减少，MRI可用于治疗疗效果的监测监测 。临临床诊诊断标标 准 临临床症状血清CP200mg/L，24小时时尿铜铜100g确切的角膜K-F环环阳性可确诊诊为为W D表型复杂杂，铜铜代谢谢指标标受各种因素影响，角 膜K-F环环主观观性强，临临床上易误误诊诊和漏诊诊单单基因病，致病基因 ATP7B123456789 10 11 12 13141516 171819 2021Cu 1Cu 2Cu 3Cu 4Cu
6、5 Cu 6Tm 1 Tm 3TdTm 5ChPhATP Tm 7 Tm 2 Tm 4Tm 6hingeATP7B 定位于13q14.3,有21个 外 显显 子 ， cDNA 全 长长 4395bp，编码编码 一种P型铜铜 转转 运ATP酶，在人体的肝脏脏、 大脑脑等处处高表达诊诊断 临临床症状 血清CP200mg/L，24小时时尿铜铜 100g 确切的角膜K-F环环阳性 可确诊诊为为W D 临临床症状 两条染色体都检检出A TP7B基因突变变 可确诊诊为为W D基因检测检测 注意事 项项我国W D 患者的ATP7B基因突变变主要有3个热热点， 即 p.R778L、p.P992L和p.T935
7、M，占所有突变变的60- 70左右。 对对未检检出上述突变热变热 点的可疑W D 患者需进进行 ATP7B 基因其他外显显子或全长长编编码码区及其侧侧翼 序列的突 变筛变筛 查查。 对对临临床证证据不足但又高度可疑的W D 患者，ATP7B 基 因突变检测对诊变检测对诊 断具有指导导意义义。 最新A C M G 指南Richards, S, et al. Genet Med, 2015, 17(5): 405-424.10年收集632个WD家系 + 503个对对 照筛查筛查 ATP7B基因突 变变共发现发现 173种变变异58种新变变 异103种已知变变 异肝豆状核变变 性Dong Yi, e
8、t al. Theranostics, 2016 (IF=8.854)12种同义义变变 异161种非同义义变变 异十年收集(2004-2015)7486181良性意义义未明 确根据A C M G 指南对对161个基因变变异进进行分 类类可能良性可能致病致病变变 异其中14个致病突变变最为为常 见见基因变变异分 类类Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854)我国W D 患者的ATP7B基因突变变图图 谱谱Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854)632例W D 患者ATP7B基因筛查筛查 结结 果Mu
9、tationDomain affectedNumber of patientsAllelicClassificationWWWMMMFrequenciesp.R778LTM4270235640.319Pathogenicp.P992L TM6/Ph419124260.155Pathogenicp.T935MTM54828610.077Pathogenicp.A874VTd/TM55293730.038Likely pathogenicp.I1148TATP loop5303810.035Likely pathogenicp.Q511XCu55412620.026Pathogenicp.G943
10、DTM55432510.024Pathogenicp.N1270SATP hinge5442500.022Pathogenicp.R778QTM45481830.021Pathogenicp.R919GTd/TM55452400.021Pathogenicp.V1216MATP bind5472020.021Likely pathogenicp.V176SfsX28Cu25511710.017Pathogenicc.1708-1gcCu65531420.016Pathogenicp.V1106IATP loop5561300.011Pathogenic 569例(90 )= 2个突变变, 58
11、例(9.8 )= 1个突变变 5例(0.8 )= 0个突变变 78 基因确诊诊的W D 患者携带带突变变R778L, P992L及T935MDong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854)6例W D 患者同时时携带带3个致病突 变变Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854)诊诊断要 点 1、神经经和/或精神症状; 2、肝病史或肝脏脏症状； 3、血清铜蓝铜蓝 蛋白200mg/L，24小时时尿铜铜100 g 4、角膜K-F环环阳性； 5、ATP7B基因检测发现检测发现 复合杂杂合突变变或纯纯合突变变 。 符合
12、(1或2)+(3+4)或5时时均可确诊诊W D , 符合(3+4)或5时时可 考虑虑症状前个体。符合前4条中任何2条, 诊诊断为为“可能WD”,需 进进一步追踪观观察，建议进议进 行ATP7B基因检测检测 , 以明确诊诊断。 注意事 项项 1、对对于任何年龄龄起病的肢体震颤颤、肌张张力障碍等 锥锥体外系症状以及精神症状患者，或原因不 明的 肝病、肝硬化、暴发发性肝衰竭患者均应应考虑虑 W D 。2、对对疑诊脑诊脑 型W D 的患者应应做脑脑MRI检查检查 ；3、对对自身免疫性肝炎患儿、典型自身免疫性肝炎 或对标对标 准的皮质质类类固醇疗疗效不佳的成人、必须须 进进 行W D 的相关检查检查 。
13、鉴别诊鉴别诊 断肝脏脏疾病其它锥锥体外系疾病肾脏肾脏 疾病其它原因引起的精神异常骨关节节疾病，X型腿、O型腿、关节节酸 痛治疗总疗总 原 则则 早期治疗疗，终终生监测监测 终终生治疗疗，除非做了成功的肝移植手术术 选选择择合适的治疗疗方案和个体化给药给药 （个体化） 脑脑型WD治疗疗前应应先做神经经症状评评估和脑脑MRI检查检查 症前患者以及治疗疗有效患者的维维持疗疗法，可用络络合剂剂或锌锌 剂剂 药药物治疗疗的监测监测 ： 肝肾肾功能、血尿常规规、24小时时尿铜铜，前3个月每月复查查1次，病情 稳稳定后3个月查查1次。推荐：接受络络合剂剂治疗疗的患者，不管用了多 长时间长时间 ，仍需规则规则
14、 地检查检查 血常规规和尿常规规。 肝脾B超3-6个月检查检查 1次，如果多次检查检查 正常，1年复查查1次即可 。低铜饮铜饮 食 一旦怀怀疑罹患W D 即应应开始低铜铜饮饮食 低铜饮铜饮 食应应做到： 1、避免进进食含铜铜量高的食物：内脏脏，贝贝壳类类，豆类类，鸭鹅鸭鹅 肉 等 2、尽量少食含铜铜量较较高的食物：菇菌类类，牛羊肉，麦子玉米等 3、适宜饮饮食含铜铜量较较低的食物：鸡鸡、猪肉，鱼鱼，浅色蔬菜等 4、建议议高氨基酸或高蛋白饮饮食：牛奶，蛋白等 5、勿用铜铜制的食具及用具。 低铜饮铜饮 食联联合锌剂单药锌剂单药 治疗疗症状前个体可以有效控制 铜铜蓄积对积对 靶器官的损损害。 排铜铜或
15、阻止铜铜吸收药药物治疗疗策 略W D 药药物治疗疗策略的核心是促进铜进铜 的排出和减 少铜铜的摄摄入 D-青霉胺 疗疗效肯定、价格便宜、使用方便，在我国目前仍是主 要的治疗药疗药 物 青霉素皮试试阴性才可服用 空腹吃药药，不能与其他药药物混用，尤其是锌锌剂剂 需从小剂剂量开始，逐渐渐加量，每12周评评估患者的神 经经症状，一旦出现现神经经症状加重，即停用 注意补补充维维生素B6 W D 孕妇妇在整个怀怀孕期建议议减量，做好停用 疗疗效观观察和减量指 标标每2-4周检检测测24小时时尿铜铜 多次测测定24小时时尿铜铜量均为为200-500 g左右， 且症状稳稳定，表示用量足够够，可逐渐渐减量至维
16、维 持量。 不良反 应应 早期有消化道症状、皮疹、发热发热 等；长长期可引起多 种 自身免疫疾病和血液病等 过过敏反应应（高热热、皮疹）多在用药药后几天发发生，应应 即 停药药。过过敏轻轻者经经抗过过敏治疗疗、症状消失后再从 小剂剂 量开始，逐渐渐加量，同时时口服小剂剂量强的松 约约37%50%患者用药药早期发发生神经经症状加重，其中约约 半数患者其加重的神经经症状不可逆。因此对对具有 严严重 神经经症状和/或某些类类型神经经症状患者，如构音障碍， 肌张张力增高者，慎用青霉胺，尤其是肢体僵 硬、痉挛痉挛 或变变形的患者最好不用D-青霉胺。锌锌制剂剂疗疗效确切、副作用少 目前成为为治疗疗下列类类型W D 的首选药选药 物之一 症状前个体 儿童肝型（只有持续转续转 氨酶增高）患者 妊娠患者：对对胎儿无致畸
