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1、肝豆状核变变性的精准诊诊断和治疗疗疾病发展史Wilson病 （1912年）ATP7B基因克隆 （1993年） Dr.Wilson最早对肝豆状核 Bull、Tanzi、Yamaguchi 变性进行详细、确切的报 等三个小组同时鉴定出WD 道,并将此病命名为Wilson 的致病基因为ATP7B，定位 病（WD）于13q14.3，21个外显子铜代谢疾病 (1948年)驱铜治疗 （1955年） Dr.Cummings发现铜 排出障 Dr.Walshe报道口服高效铜 碍及其在肝脏等脏器的沉 螯合剂青霉胺治疗WD，开 积是WD的病理生理基础创了驱铜治疗的历史疾病概貌发病率：欧美：1/30 000-100
2、000韩国：1/3000香港：1/5400常染色体隐性遗传病大陆：0.6-1/10 000本病是遗传病，但可以治疗，治疗效果取决于早诊早治，尤其是症状前干预；药物治疗无效，需要肝移植 (家庭灾难)肝功异常、急慢性肝炎表现，就诊于 传染科、消化内科、肝胆外科、儿科锥体外系症状(运动障碍，姿势异常) 就诊于神经科精神症状(躁狂和抑郁) 就诊于精神科累及肾脏，肾炎、肾病综合征表现， 就诊于儿科、肾内科累及骨关节，X或O型腿 就诊于骨科发病年龄跨度大(3-70岁)，表型复杂，首诊科室多，易误诊和漏诊实验实验 室检查检查 铜铜代谢谢相关的生化检查检查 血清铜蓝蛋白：正常为200500mg/L， 患者14
3、0mg/L，80mg/L强烈提示WD 24小时尿铜：正常100 g，患者100 g， 儿童患者 40 g 应引起重视 肝铜量：肝穿刺有创，建议取消 青霉胺负荷试验：麻烦，结果含糊不清，建议取消 血常规规 ：血小板、白细胞或/和红细胞减少 尿常规规 ：镜下血尿、微量蛋白尿辅辅助检查检查肝脏检查脏检查肝功能：可能异常B超或CT：肝实质光点增粗、结节状改变建议WD患者每3-6个月复查一次肝脾B超，以评估病情进展，监测药 物治疗效果角膜K-F环环：随治疗过程可逐渐变淡需裂隙灯检查证实 。神经症状明显但角膜K-F环阴性者不能除外WD诊断辅辅助检查检查脑脑影像学检查检查 (MRI):壳核、尾状核头部、丘脑
4、、中脑、桥脑及小脑T1低 信号但T2高信号，少数情况下可出现T1高信号或T1和T2 均低信号。T2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号， 苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。 不同程度的脑沟增宽、脑室扩大。T2加权成像上的高信号和低信号可反映WD患者脑部 不同病理改变过程。颅脑MRI表现并不能准确反映症状严 重程度，但MRI病灶随治疗过程可逐渐减少，MRI可用于治 疗效果的监测。临床诊断标准临床症状血清CP200mg/L，24小时尿铜100g确切的角膜K-F环阳性可确诊为WD表型复杂，铜代谢指标受各种因素影响，角膜K-F环主观性强，临床上易误诊和漏诊单基因病，致病基因ATP7B1
5、2345 6789 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2021Cu 1 Cu 2Cu 3 Cu 4Cu 5 Cu 6 Tm 1 Tm 3 Tm 2 Tm 4Td Tm 5ChPh Tm 6ATP Tm 7 hingeATP7B 定位于13q14.3,有21 个 外 显 子 ， cDNA 全 长4395bp，编码一种P型铜转运ATP酶，在人体的肝脏、 大脑等处高表达诊 断临床症状血清CP200mg/L，24 小时尿铜100g确切的角膜K-F 环阳性可确诊为WD临床症状两条染色体都检出ATP7B 基因突变可确诊为WD基因检测检测 注意事项项我国WD患者的ATP7B基因突变
6、主要有3个热点，即 p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有突变的60- 70左右。对未检出上述突变热点的可疑WD患者需进行ATP7B 基因其他外显子或全长编码 区及其侧翼序列的突 变筛查 。对临床证据不足但又高度可疑的WD患者，ATP7B基 因突变检测对诊 断具有指导意义。最新ACMG指南Richards, S, et al. Genet Med, 2015, 17(5): 405-424.十年收集(2004-2015)10年收集632个WD家系 + 503个对照肝豆状核变性筛查 ATP7B基因突变共发现173种变异161种非同义变 异12种同义变 异58种新变异103种已知变
7、异Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854)基因变异分类根据ACMG指南对161个基因变异进行分类可能良性可能致病7486181意义未明确致病变异良性其中14个致病突变最为常见Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854)我国WD患者的ATP7B基因突变图谱Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854)632例WD患者ATP7B基因筛查结 果MutationDomain affectedNumber of patientsAllelicClassificati
8、on FrequenciesWW270419482529530541543544548545547551553556WM23512486MM64261p.R778LTM40.3190.1550.0770.0380.0350.0260.0240.0220.0210.0210.0210.0170.0160.011Pathogenicp.P992LTM6/PhTM5Pathogenicp.T935Mp.A874Vp.I1148Tp.Q511Xp.G943Dp.N1270Sp.R778Qp.R919Gp.V1216Mp.V176SfsX28c.1708-1gcp.V1106IPathogenicTd/
9、TM5ATP loopCu5373Likely pathogenicLikely pathogenicPathogenic381262TM5251PathogenicATP hingeTM4250Pathogenic183PathogenicTd/TM5ATP bindCu2240Pathogenic202Likely pathogenicPathogenic171Cu6142PathogenicATP loop130Pathogenic 569例(90%)= 2个突变, 58例(9.8%)= 1个突变 5例(0.8%)= 0个突变 78%基因确诊的WD患者携带突变R778L, P992L及T
10、935MDong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854)6例WD患者同时携带3个致病突变Dong Yi, et al. Theranostics, 2016 (IF=8.854)诊诊断要点12345、神经和/或精神症状;、肝病史或肝脏症状；、血清铜蓝蛋白200mg/L，24小时尿铜100 g、角膜K-F环阳性；、ATP7B基因检测发现 复合杂合突变或纯合突变。符合(1或2)+(3+4)或5时均可确诊WD,符合(3+4)或5时可考虑症状前个体。符合前4条中任何2条,诊断为“可能WD”,需进一步追踪观察，建议进行ATP7B基因检测, 以明确诊断。注意事项项
11、1、对于任何年龄起病的肢体震颤、肌张力障碍等锥体外系症状以及精神症状患者，或原因不明的 肝病、肝硬化、暴发性肝衰竭患者均应考虑WD。2、对疑诊脑型WD的患者应做脑MRI检查；3、对自身免疫性肝炎患儿、典型自身免疫性肝炎 或对标准的皮质类固醇疗效不佳的成人、必须进 行WD的相关检查。鉴别诊鉴别诊 断肝脏脏疾病其它锥锥体外系疾病肾脏肾脏 疾病其它原因引起的精神异常骨关节节疾病，X型腿、O型腿、关节节酸痛治疗总疗总 原则则 早期治疗疗，终终生监测监测 终终生治疗疗，除非做了成功的肝移植手术术 选择选择 合适的治疗疗方案和个体化给药给药 （个体化） 脑脑型WD治疗疗前应应先做神经经症状评评估和脑脑MR
12、I检查检查 症前患者以及治疗疗有效患者的维维持疗疗法，可用络络合剂剂或锌剂锌剂 药药物治疗疗的监测监测 ：肝肾功能、血尿常规、24小时尿铜，前3个月每月复查1次，病情 稳定后3个月查1次。推荐：接受络合剂治疗的患者，不管用了多长时间 ，仍需规则 地检查 血常规和尿常规。 肝脾B超3-6个月检查 1次，如果多次检查 正常，1年复查1次即可。低铜饮铜饮 食一旦怀疑罹患WD即应开始低铜饮食低铜饮食应做到：12345、避免进食含铜量高的食物：内脏，贝壳类，豆类，鸭鹅肉等、尽量少食含铜量较高的食物：菇菌类，牛羊肉，麦子玉米等、适宜饮食含铜量较低的食物：鸡、猪肉，鱼，浅色蔬菜等、建议高氨基酸或高蛋白饮食：
13、牛奶，蛋白等、勿用铜制的食具及用具。 低铜饮食联合锌剂单药 治疗症状前个体可以有效控制铜蓄积对靶器官的损害。排铜铜或阻止铜铜吸收药药物治疗疗策略WD药物治疗策略的核心是促进铜 的排出和减 少铜的摄入D-青霉胺 疗效肯定、价格便宜、使用方便，在我国目前仍是主要的治疗药物青霉素皮试阴性才可服用空腹吃药，不能与其他药物混用，尤其是锌剂需从小剂量开始，逐渐加量，每12周评估患者的神经症状，一旦出现神经症状加重，即停用注意补充维生素B6WD孕妇在整个怀孕期建议减量，做好停用疗疗效观观察和减量指标标每2-4周检测24小时尿铜多次测定24小时尿铜量均为200-500 g左右，且症状稳定，表示用量足够，可逐渐
14、减量至维持量。不良反应应早期有消化道症状、皮疹、发热等；长期可引起多种 自身免疫疾病和血液病等过敏反应（高热、皮疹）多在用药后几天发生，应即 停药。过敏轻者经抗过敏治疗、症状消失后再从小剂 量开始，逐渐加量，同时口服小剂量强的松 约37%50%患者用药早期发生神经症状加重，其中约 半数患者其加重的神经症状不可逆。因此对具有严重 神经症状和/或某些类型神经症状患者，如构音障碍， 肌张力增高者，慎用青霉胺，尤其是肢体僵硬、痉挛 或变形的患者最好不用D-青霉胺。锌锌制剂剂疗效确切、副作用少目前成为治疗下列类型WD的首选药物之一 症状前个体 儿童肝型（只有持续转氨酶增高）患者 妊娠患者：对胎儿无致畸作
15、用 不能耐受青霉胺治疗者以及WD各型的维持治疗锌剂的缺点是起效慢（46个月），严重病例 不宜首选。锌锌制剂剂种类类：葡萄糖酸锌、硫酸锌、醋酸锌、甘草锌剂剂量：成人150mg/d (以锌元素计)，3次服；5岁 以下50mg/d，2次服；515岁75mg/d，3次服。餐后1小时服药：避免食物影响其吸收，尽量少 食粗纤维以及含多量植物酸的食物单用锌剂治疗WD，24小时尿铜量125 g提示治 疗量已满意对对症治疗疗 震颤颤 静止性且幅度较小的震颤：安坦，1mg，bid开始，渐加 至24mg，tid；改善不明显时，加用美多巴等 姿势性震颤且粗大震颤：氯硝西泮，0.5mg qd或bid， 逐渐加量，不超过
16、2mg tid 肌张张力障碍 轻者：苯海索（安坦），美多巴，吡贝地尔（泰舒达） 扭转痉挛 、强直或痉挛性斜颈为主者：氯硝西泮、巴氯 芬、乙呱立松等 局部注射A型肉毒毒素对对症治疗疗舞蹈样动样动 作和手足徐动动症：肌张力增高者：氯硝西泮无明显肌张力增高者：小剂量氟哌啶醇合用安坦精神症状：兴奋者：奋乃静合用安坦合并严重肌张力增高者：氯氮平或奥氮平淡漠、抑郁患者可用抗抑郁药物对对症治疗疗肝脏损脏损 害：需长期护肝治疗，VitC白细细胞和血小板减少：给予升白药；不能纠正时应减用或停用青霉胺，改用其他驱铜药 物；如仍无效，可施行脾切除术 暴发发性肝功能衰竭：血液透析，血浆置换，肝移植肝移植 适应证应证 ：暴发性肝衰竭对络合剂无效的严重肝病者（肝硬化失代偿期） 需要注意的是，严严重神经经或精神症状并不是进进行肝移植手术术的指征，因患者的神经经系统
