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1、1戊型病毒性肝炎研究进展2概 括 戊型肝炎病毒（hepatitis E virus， HEV）是一种近年来发现的新型肝 炎病毒，最早可以考证的流行发生在1955年的印度 1983年前苏联学者Balayan等首次用免疫电镜技术从一名志愿受试者粪 便中观察到直径为27nm30nm的病毒样颗粒 1989年东京国际会议正式命名此肠道传播的非甲-非乙型肝炎病毒为戊 型肝炎病毒 1990年Reyes等首先获得HEV的全基因克隆并进行了序列分析 2006年7月1日至5日在法国巴黎召开第12届国际病毒性肝炎和肝病研讨 会上，将HEV的分类地位最终确定为戊型肝炎病毒科(Hepeviridae Family)戊型
2、肝炎病毒属.3全球流行状况DISMOD 模型：测算2005年HEV （genotype 1 and 2）全球感染状况。 2005年全球新发感染者约为2千万。 2005年有症状的患者为3百万。 死亡70,000，病死率1.9%。 孕妇死亡3,000，死亡率19.8%。Rein DB,et al. The Global Burden of Hepatitis E Virus Genotypes 1and 2 in 2005. Hepatology,2012,55(4):987:9974亚洲和非洲疫情严重Rein DB,et al. The Global Burden of Hepatitis E
3、Virus Genotypes 1and 2 in 2005. Hepatology,2012,55(4):987:997中国流行状况南部地区( 四川、广西、浙江、江苏等) 抗-HEV 阳性率最高, 达40%中部地区( 湖南、湖北、江西、安徽和河南)阳性率约30%上海市调查9万人群，结果戊型肝炎的流行率9.7% 东北三省及华北地区( 北京、天津、内蒙古、河北、山西和山东) 阳性率约20%1986- 1988 年新疆发生HE 大规模的流行, 发病约12 万人, 患病率为0. 53%, 死亡 707 例6山东省戊肝流行情况张丽等.山东省1997一2006年戊型病毒性肝炎流行特征分析.中国预防医学杂
4、志,2008,9(7 ):598-6017蒋征刚等.浙江省20042010 年戊型病毒性肝炎流行特征分析.浙江预防医学.2011,23 (9 ):29-30.浙江省戊肝流行情况8沈阳市戊肝流行情况戴孟阳等.沈阳市19972006 年戊型肝炎流行特征分析.现代预防医学,2008,35(18 ):3484-34909全国报告病例逐年增高年年8.89%10急性肝炎构成比8.85% 31.62%2003年2009年11HEV基因分型 传统分类法：墨西哥基因型亚非基因型：非洲基因亚型（摩洛哥株）东南亚基因亚型（缅甸株）北部及中部亚洲基因亚型（巴基斯坦株） 七个主要基因型 5个基因型：-感染人类，型为禽类
5、12Pelosi E et al. Hepatitis E: a complex and global disease. Emerging Health Threats Journal 200813戊型肝炎：人畜共患病 HEV genotype1、2 病毒株目前仅有人类感染的报 道。 实验条件下可有效感染食蟹猴及恒河猴等灵长类动 物, 尚无感染动物的报道，提示HEV genotype1、2 不能突破种属障碍感染其他动物。 HEV genotype3、4则可突破种属障碍，同一地区人 与动物（特别是家猪）的HEV 同源性高度相似，甚 至同一亚型内，两者之间同源性可达95% 100% 。提示基因3
6、型及基因4 型HEV 感染导致的戊型肝 炎是人畜共患病。1.Arankalle VA,et,al.Type IV Indian swine HEV infects rhesus monkeysJ Viral Hepat，2006，13( 11) :742745 2. Dalton HR,et alHepatitis E: an emerging infection in developed countriesLancet Infect Dis，2008，8( 11) : 698 70914消化道传播经水传播:是戊型肝炎爆发流行的主要传播途径巴基斯坦(Vaidya等,2002);印尼爪哇（Min
7、uk 等, 2007) 食源性传播 :因食用患病动物肉食品而导致感染2001- 2002 年北海道HEV 感染患者的追踪调查结果显示, 90% 的人发病前食用过烧烤或生猪肝；2003年北海道市售猪肝HEVRNA检 出率达1.9% , 且与北海道人HEV的同源性达98.5%-100% ( Yazaki 等, 2003)2003-2005年间也有报道食用生的和未烤熟的动物性食品而感染HE 的病例( Isa, 2008)15血液传播多次接受输血的人群HEV RNA检出率高于对照组， 血液透析 患者HEV 感染是献血志愿者的1.5- 2.5倍等( Isa, 2008)。 这些调查结果表明, HEV有血
8、源性传播的可能 关于血源性传 播的直接证据报道相对较少, 而且研究主要集中在日本和印 度等少数国家因此, HE 的血源性传播还需要大量的直接证据 支持Isa KM. Hepatitis E virus: Molecular virology, clinical features , diagnosis, transmission, epidemiology, and prevention.Journal of Medical Virology, 2008,80:646 65816母婴传播一项研究当中，8个在妊娠末期感染HEV的孕妇产下8个婴儿 ，而其中6个婴儿的血清中检测到了HEV 感染的证据
9、（包 括HEV RNA5个。抗HEVIgM 抗体1个）（ 8个婴儿：黄疸1个，无黄疸肝炎4个，低温和低血糖2个，肝坏死1个 ）87孕妇调查显示,其中有30%EVRNA呈阳性,除死亡孕妇外,其 余孕妇所产新生儿100% HEV RNA阳性, 并且发展呈急性进 行性感染(Kumar 等,2005)。Khuroo MS,et al.Vertical transmission of hepatitis E virusLancet1995 : 1025102617家猪：重要的传染源 美国在37个农场中用RT-PCR法检测24月龄的猪血清和粪便a、96只猪中34只HEV阳性。b、同时检测37名养猪人，有2
10、0人检出HEV抗体阳性c、 对27只HEV阳性猪进行基因测序88%100%相互同源d、 与已知的世界范围内人类HEV 79%同源 最近（Meng等2013等）检测了来自中国、泰国、朝鲜和加拿大养猪场的猪 和部分饲养管理员的血清HEV标志物a、 中国4月龄以上的猪群中阳性率平均为40%，而饲养员中阳性率达 100%b、 泰国3月龄以上的猪群中阳性率为9%20%，饲养员中阳性率为71%c、 在朝鲜各猪群中，1月龄以下的阳性率约5%，而6月龄及成年母猪中阳性 率则高达60%d、 加拿大各养猪场的猪群中，阳性率为0%100%不等 18动物模型利用NANB H 患者的粪便悬液感染2只食蟹 猴均发生肝炎,
11、 首次建立了戊肝的动物模型 。Balayan M.S. et al. Evidence for a Virus in Non-A, Non-B Hepatitis Transmitted via the Fecal-Oral Route. Intervirology. 1983;20(1):23-31. 193 种不同剂量HEV 感染猕猴,感染 方式：静脉注射感染后的猕猴均出现粪便排毒、病 毒血症和血清转换而肝功能异常只出现在大剂量HEV 感染组的猕猴提示猕猴的临床表现为剂量依赖型Aggarw al R, et al.Ex perimental studies on subclinical h
12、epatitis E virus infection in cynomolgus macaques. J Inf ect Dis, 2001, 184 ( 11) : 1380- 1385非人灵长类动物模型：猕猴20非人灵长类动物模型：猕猴 猪4型HEV 分别通过静脉注射感染猕猴,感染剂量为每只猕 猴2ml病毒定量液 ALT升高的时间为感染HEV 后2-5周, 血清抗-HEV IgM出现 时间为3-6周,抗-HEVIgG于抗-HEVIgM后出现, 并一直持续 到实验结束 猕猴粪便中检出HEV RNA的时间为感染HEV后1-3周,持续4- 6周 血清中检出HEV RNA的时间为感染HEV后1-3
13、 周, 持续时间 为3-5周 肝活体组织病理学检查发现, 肝细胞有轻到中度水肿,肝门 周围存在淋巴细胞浸润Ji YL, et al. Swine hepaitis E virus in rural southern China: Genetic characterization and experimental infection in rhesus monkeys .J Gastroenterol, 2008, 43 ( 7) : 565- 57021非人灵长类动物模型 黑猩猩、猕猴、短尾猴、恒河猴、枭猴、小绢猴、非洲绿猴 优点：易 感临床表现及病程转归与戊型肝炎病人较相似是较为理想的动物模
14、型 缺点：与人的HEV感染还有所不同价格昂贵, 在一定程度上限制了其在 实验中的广泛应用 22其它动物模型 1990 年, Balayan 等首次用1 株亚洲人HEV成功感染猪, 这也是猪感染HEV 的最初证据 赵素元等对子午沙鼠感染HEV 的传代研究表明, 子午沙鼠 能连传3 代 优点：价格便宜、容易操作、饲养方便等, 可大量用于实 验, 以降低偶然因素带来的影响,增加实验数据的稳定性和 可靠性 缺点： 如鼠感染HEV 后无明显的临床表现,ALT 基本维持 正常, 与感染HEV 的病人相比,有较大差异23动物模型 以非人灵长类动物和猪为主, 而其他种类动物模 型的研究相对较少实验感染方式大多
15、是经静脉注射, 经口途径感染 HEV 的动物模型较少与孕妇相比, 孕期动物感染HEV 后, 不具有更严 重的临床症状和较高的病死率动物与人之间的这种差异, 以及感染HEV 后的发 病机制, 是否与机体的免疫反应有关2425CHE病例报道2008 年，法国首次报 道了CHE的发生: 14名实体器官移植的 患者合并AHE 8名出现CHE:持续性 ALT升高、HEV RNA阳 性、肝脏纤维组织增生 、假小叶生成等经诊断证实是基因3 型 HEV 感染。Kamar N et al. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant r
16、ecipients. N Engl J Med 2008; 358(8): 811817.26病例1：戊肝肝硬化？ 55岁女性，肾胰联合移植 他克莫司 、咪唑硫嘌呤和 类固醇 移植6月后出现肝功能异常 排除了HBV、HCV、CMV等感 染可能 22月后发展至肝硬化 最终死于大肠杆菌败血症 经证实是基因3 型HEV 感染Kamar N, et al. Hepatitis E virusrelated cirrhosis in kidney- and kidney-pancreas-transplant recipients. Am J Transplant 2008; 8(8): 17441748.27病例2：戊肝肝硬化？ 39岁，男性，肾移植 他克莫司 、吗替麦 考酚酯和类固醇 移植32月后出现肝功 能异常 经证实是基因3型HEV 感染Kamar N, et
