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1、 非营养物质代谢（2）Chapter 11 Metabolism of Xenobiotics (2) 肝的生物化学Biochemistry of the Liver生物转化：ReviewReview1.场 所2.对 象3.过 程4.意 义肝系多种物质代谢之中枢独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能！生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）主要教学内容第一节 肝在物质代谢中的作用第二节 肝的生物转化作用第三节 胆汁与胆汁酸的代谢第四节 胆色素的代谢与黄疸第三节 胆汁与胆汁酸的 代谢Bile and the Metabolism of Bile Acids肝
2、左叶 肝右叶胃镰状韧带胰胆管胆囊管胆囊贲门左右肝管肝总管胆总管胰腺空肠肝的解剖结构简图胆汁的成分：胆汁酸盐（又叫胆盐，bile salts）、无机盐、黏蛋白、磷脂、胆 色素、胆固醇、多种酶类一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁胆道系统duct system肝胆汁 （hepatic bile）肝细胞分泌胆囊胆汁 （gall bladder bile）肝胆汁经胆囊浓缩肝胆汁胆囊胆汁比重1.0091.0131.0261.032pH7.18.55.57.7水96978086固体成分341420无机盐0.20.90.51.1黏蛋白0.10.914胆汁酸盐0.521.510胆色素0.050.170.21.5总脂
3、类0.10.51.84.7胆固醇0.050.170.20.9磷脂0.050.080.20.5两种胆汁的百分组成和部分性质 二、胆汁酸的主要功能是促进脂类物质的消 化与吸收和排泄胆固醇胆汁酸(bile acids)的概念胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。n最重要的功能是促进脂类的消化与吸收疏水侧甘氨胆酸的 立体构型亲水侧 亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。乳化胆汁酸盐 消化酶 产 物 食物中的脂类 微团(micelles)n排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇的析出A gall bladder f
4、ull of gallstones 胆汁胆固醇、卵磷脂和胆汁酸盐比例失衡导致胆固醇胆石生成胆固醇胆结石胆汁中胆汁酸、卵磷脂：胆固醇的正常比值 101。胆结石（gallstone）胆固醇结石(cholesterol stone)：50%胆固醇黑色素结石(black pigment stone)：10%-30%胆固醇棕色素结石(brown pigment stone)：胆固醇较少鹅脱氧胆酸可使胆固醇结石溶解， 常用于治疗胆固醇结石胆固醇Cholesterol三、胆汁酸的代谢及分类v合成原料：胆固醇 v生物合成：胆固醇核的羟化侧链缩短胆汁酸的结合反应v肝中调节胆汁酸合成的关键酶：胆固醇7-羟化酶胆酸
5、Cholic acid（一）初级胆汁酸的生成（一） 初级胆汁酸的生成1. 场所：肝细胞 微粒体+胞质2. 原料：胆固醇 其它因子包括：NADPHCoASHATP维生素C (参与羟化作用）O23. 过程初级胆汁酸胆固醇次级胆汁酸胆固醇7-羟化酶 （肝）胆酸鹅脱氧胆酸肠菌作用-牛磺酸、甘氨酸，脱7-羟基 脱氧胆酸石胆酸、熊脱氧胆酸游离胆汁酸经肠肝循环再次入肝重结合结合型脱氧胆酸结合型石胆酸/熊脱氧胆酸结合胆汁酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸结合反应 +牛磺酸、甘氨酸牛磺胆酸甘氨胆酸（重点）7-羟胆固醇24碳胆烷酰CoA 水解水解（固醇核羟化、加氢还原、侧 链氧化断裂等）（二）次级胆汁酸的生成初级胆汁
6、酸随胆汁入肠道。在肠道细菌作用下，部分初级胆汁酸变成次级胆汁酸。1. 场所：回肠、结肠上段的肠道2. 原料：结合型的初级胆汁酸3. 过程：初级胆汁酸胆固醇次级胆汁酸胆固醇7-羟化酶 （肝）胆酸鹅脱氧胆酸肠菌作用-牛磺酸、甘氨酸，脱7-羟基 脱氧胆酸石胆酸、熊脱氧胆酸游离胆汁酸经肠肝循环再次入肝重结合结合型脱氧胆酸结合型石胆酸/熊脱氧胆酸结合胆汁酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸结合反应 +牛磺酸、甘氨酸牛磺胆酸甘氨胆酸（重点）次级胆汁酸是肠菌作用的产物熊脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸胆酸 脱7-羟基 鹅脱氧胆酸 脱7-羟基 鹅脱氧胆酸 脱7-羟基转变为7-羟基 初级胆汁酸(primary bile aci
7、d)次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的 胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛 磺酸的结合产物。次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位羟基脱氧 生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸 和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合 产物(也包括游离和结合的熊脱氧胆酸）。n胆汁酸按来源分：游离型胆汁酸(free bile acid)结合型胆汁酸(conjugated bile acid)n胆汁酸按结构分：游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸。结合胆汁酸：游离胆汁酸分别与甘氨酸或牛磺 酸结合而形成的胆汁酸。胆汁中所含的
8、胆汁酸以结合型为主。初级胆汁酸胆固醇次级胆汁酸胆固醇7-羟化酶 （肝）胆酸鹅脱氧胆酸肠菌作用-牛磺酸、甘氨酸，脱7-羟基 脱氧胆酸石胆酸、熊脱氧胆酸游离胆汁酸经肠肝循环再次入肝重结合结合型脱氧胆酸结合型石胆酸/熊脱氧胆酸结合胆汁酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸结合反应 +牛磺酸、甘氨酸牛磺胆酸甘氨胆酸（重点）游离胆汁酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸Examples结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH四、胆汁酸的肠肝循环及意义胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸 收经门静脉又回到肝 ，(在肝内游离型胆汁酸转变为结合型胆汁 酸)，经胆道再次排入肠腔的过程。
9、 （一）概念 胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid)（二）过程肝脏分泌胆汁酸 胆囊浓缩 经胆道入肠 大部分被 重吸收小部分由粪便排出 （胆烷酸衍生物）结合型：回肠； 主动重吸收游离型：肠道 各部；被动重 吸收经门静脉意义：将有限的胆汁酸反复利用以 满足人体对胆汁酸的生理需要。（三）生理意义胆汁酸池（bile acid pool）机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约35g。 胆汁酸的肠肝循环增加 机体胆盐的储备！肝系多种物质代谢之中枢独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能！生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用
10、（排泄胆红素等）第四节 胆色素的代谢与 黄疸Metabolism of Bile Pigments and Jaundice胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。胆红素居于胆色素代谢的中心，是胆汁的主要色素。体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。 约80胆红素来自衰老红细胞中血 红蛋白的分解。一、胆红素是铁卟啉化合物的降解产物（一）胆红素主要来自红细胞的破坏胆红素(bilirubin)来源（二）胆红素的生成血红蛋白血红素珠蛋白氨基酸胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶1.部位肝、脾、骨髓单核
11、巨噬细胞系统细胞 微粒体与胞液中2.过程胆红素的生成过程血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶胆红素空间结构示意图3.胆红素的性质 亲脂疏水，对大脑具有毒性作用血红素加氧酶在体内有其特殊的生理作用（一）人体内存在3种血红素加氧酶同工酶HO-1（HSP32，重要，可被多种物质诱导）HO-2HO-3Do you know ？胆红素的生成过程血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶胆绿素还原酶（二）一氧化碳通过激活鸟苷酸环化酶而发挥作用胆红素是人体含量最丰富的内源性抗氧 化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。（三）胆红素具有抗氧化作用调节血压；抗炎；神经内分泌调节胆红素循环二、胆红素在血液中的运输 意义增加
12、胆红素在血浆中的溶解度，限制胆 红素自由通过生物膜产生毒性作用。 竞争结合剂 如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。 运输形式 胆红素清蛋白复合体 游离胆红素核黄疸（Kernicterus）Do you know ？核黄疸（胆红素脑病）：游离胆红素与脑基 底核结合，干扰脑的正常功能三、胆红素在肝中的转变（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜进入肝细胞与清蛋白结合的胆红素在肝细胞膜血窦域释放出游离的胆红素，并被肝细胞摄取。其动力是肝细胞内外胆红素的渗透压。其速度取决于清蛋白-胆红素的释放速度和肝细胞对胆红素的处理能力。胆红素在肝细胞质中主要与Y蛋白和Z蛋白两种配体蛋白(ligandin)相结合，其中以Y蛋白为主。
13、Y配体蛋白将胆红素携带到肝内质网。配体蛋白：谷胱甘肽-S-转移酶(GST)家族成员（二）配体蛋白Y和Z是胆红素在肝细胞质 的主要载体胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP -葡糖醛酸UDP-葡糖醛 酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯+ UDP胆红素 + UDP -葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯+UDPUDP-葡糖醛 酸基转移酶葡 糖 醛 酸 胆 红 素 的 生 成（三）胆红素在内质网生成水溶性的结合胆红素苯巴比妥可诱导UGT,加强胆红素代谢,消除新生儿生理性黄疸胆 红 素 葡 糖 醛 酸 二 酯 的 结 构v部位：滑面内网质v反应：结合反应（主要结合物为UDP葡糖醛酸，UDPGA）v酶：葡糖醛酸基转移酶v产物：主
14、要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。反应特点：理化性质未结合胆红素 （间接胆红素 ）结合胆红素 （直接胆红素 ） 水溶性小大脂溶性大小 与清蛋白亲合 力大小对细胞膜的 通透性及毒性大小能否通过肾小 球不能能与重氮试剂反 应*间接阳性直接阳性两种胆红素理化性质的比较 多耐药相关蛋白2（MRP2）是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白。 （四）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素肝分泌胆红素入胆小管是主动转运过程：肝分泌胆红素入胆小管是肝代谢胆红素的限速步骤：结合胆红素排泄障碍可使结合胆红素返流入血 Summary:胆红素在肝中的转变过程总图Macrophage
15、Red cellHemoglobin胆绿素血红素加氧酶胆红素胆绿素还原酶+清蛋白blood摄取结合转运分泌unconjugatedconjugated四、胆红素在肠道内的转化结合胆红素胆素原肠菌葡糖醛酸还原胆素氧化（一）过程胆素原(无色): d-尿胆素原,中胆素原，粪胆素原胆 素(黄褐色): d-尿胆素, i -尿胆素，粪胆素游离胆红素肠肝循环肠道中有少量（10%20%）的胆素原可被肠黏膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再次随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。小部分重吸收的胆素原进入体循环并随尿液排出 （尿胆素原）-氧化成尿胆素（尿的主要色素）。（二）胆素原肠肝循环(bilinogen
16、enterohepatic circulation)胆红素生成及胆素原肠肝循环区别胆汁酸的肠肝循环：主要途径；具有 重要生理意义（掌握）胆素原的肠肝循环：小部分胆素原 ；无重要生理意义（了解） Do you know ？尿三胆临床上将尿胆素原、尿胆素及尿胆红素合称为尿三胆。是黄疸类型鉴别诊断的常用指标。（正常人尿液中检测不到尿胆红素）什么是黄疸？黄疸有哪些类型？什么类型的黄疸病人可在尿中检测到胆红素？五、黄疸（jaundice）实质：过量胆红素扩散进入组织造成组织黄染。 正常人血清胆红素含量为3.417mol/L（ 0.21mg/dl），以未结合胆红素为主，结合胆红素不超过总量的4%。 正常人肝对胆红素有强大的处理能力，每 天可清除3000mg以上的胆红素，不会造成未结合胆红素的堆积。 （一）正常人：血清胆红素含量甚微（二）黄疸病人：血清胆红素过量高胆红素血症（hyperbilir
