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1、沈阳药科大学硕士学位论文盐酸万乃洛韦微孔渗透泵控释片的研究姓名：隋红申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：李三鸣2003.6.1沈阳药科大学硕士学位论文摘要盐酸万乃洛韦微孑L 渗透泵控释片的研究摘要盐酸万乃洛韦( V a l a c i c l o v i rH y d r o c h l o r i d e ，简称V A C V ) ，是阿昔洛韦( A C V ) 的前体药物，进入体内经酶水解成为A C V 而发挥抗病毒作用。本文考察了V A C V 的理化特性：3 7 。C 时V A C V 水中溶解度为4 6 6 6 4 m g m L ；摩尔熔解热为3 5 1 6 k J m o l
2、 ；饱和V A C V 溶液的渗透压摩尔浓度为2 2 2 2O s m o l k g ：表观油水分配系数为O 4 8 7 ，且随温度升高而增加。对E u d r a g i tR S 粉末和游离膜的性质进行了考察：E u d r a g i tR S 干燥失重为O8 5 ；特性粘度为2 7 3 3 m L g 玻璃转化温度为2 2 6 6 3 。C ；粉末松密度为O 5 7 5 9 c m 3 ；粉末休止角为3 5 0 4 。；通过测定聚合物溶度参数及透湿性，确定乙醇为良溶剂；通过测定游离膜的玻璃转化温度、透湿性，确定D B P 为良好的增塑剂；通过电镜扫描确定水溶性增塑剂P E G 4 0
3、 0 还同时起到致孔剂的作用。选用H P M C 为填充剂；分别以醋酸纤维素、P E G 一4 0 0 、D B P 的丙酮溶液( I ) 、E u d r a g i t R SP O 、P E G 一4 0 0 、D B P 的乙醇溶液( I I ) 为包衣材料；制备了V A C V 微孔渗透泵( M i c r o P o r o u sO s m o t i cP u m p ，简称M P O P )控释片。通过正交设计，以2 、6 、l O h r 的药物释放度及直线拟合相关系数r 为评价指标，优化筛选出最佳包衣液处方和包衣工艺。研究结果表明膜内外渗透压差是影响药物释放的关键。药物在
4、相同渗透压的不同溶出介质中具有相同的释药速率；不同渗透压的同种溶出介质中，其释药速率随渗透压差减小而成比例减小，证明释药机制为渗透释药。对其曲线进行拟合，符合零级释放规律。该制剂在4 0 。C 、R H 7 5 环境下密封放置三个月，外观、释放度和含量均无明显变化，表现出良好的稳定性。肜以市售普通片为对照，采用H P L C 法研究了V A C VM P O P 片狗体内相对生物利用度和药代动力学。结果表明，普通片的G 。、丁名。分别为沈阳药辩大学疆士学稼论文摘要3 5 4 6 9 n g m L 和2 h x ；M P O P 片的G 。、咒。分别为1 6 5 9 。2 n g m L 和6
5、 h r 。M P O P 片与普通片的相对生物利用度为1 0 8 2 。M P O P 片具有出峰时间晚、蜂值低、血蓊浓度平稳的缓控释特饺。M P O P 片的体外释药特髋与体内墩收有较好匏穗关蛙。关键灞：登黢万乃洛韦，徽孑L 渗透袋，E u d r a g i tR SP O ，委交设计，雯物利用度2烧阳药科大学硕士学位论文A B S T R A C TS T U D I E SO NV A L A C l C L O V I RH Y D R O C H L O R I D E醒lC R O - P O R O U SO S 鳓TlCP U M PT A B L E T SS 氆H o
6、n g ( P h a r m a c e u t i c s )L iS a n m i n gA B S T R A C TT h ep a p e rf o c u s e do nt h ea n t i v i r a lp r o d m g ：t h e1 - v a l y le s t e ro fa c y c l o v i r ,v a l a c i c l o v i r ( V A C V ) 。T h ec o m p o u n dw a sr a p i d l ya n de x t e n s i v e l yc o n v e r t e dt oa
7、 c y c l o v i ra f t e ro r a la d r n i n i s t r a t i o n E q u i l i b r i u ms o l u b i l i t yo fV A C Vi nw a t e ru n d e r3 74 Cw a s4 6 6 6 4 m g m L ；O s m o l a l i t yo fs a t u r a t e dV A C Vs o l u t i o nw a si n f e r r e d2 。2 2 2O s m o l k g ，A p p a r e n tn - o c t a n o l
8、w a t e rp a r t i t i o nc o e f f i c i e n tw a s0 4 8 7 ，a n ds w e l l e dw i t ht h ei n c r e a s i n go f t e m p e r a t u r e P r o p e r t i e so fE u d r a g i tR Sp o w d e ra n df i l mw e r ee v a l u a t e df o rs e l e c t i o no ff o r m u l a t i o no fg o o dp r e p a r a t i o n
9、 L o s so nd r yo fp o w d e rw a s0S 5 ：i n t r i n s i cv i s c o s i t yW a s2 7 ，3 3 m L g ；g l a s st r a n s i t i o nt e m p e r a t u r e ( T g ) w a s2 2 6 6 3 。C ；b u l kd e n s i t yw a s0 5 7 5 9 c m 3 ；a n g l eo f r e p o s ew a s3 5 0 4 。；E t h a n o lw a sag o o ds o l v e n tf o rE
10、u d r a g i tR Sb yi n v e s t i g a t i n gs o l u b i l i t yp a r a m e t e r ( 6 )a n dw a t e rp e r m e a b i l i t y ；D B PW 勰ag o o dp l a s t i c i z e rb yi n v e s t i g a t i n g 毛a n dw a t e rp e r m e a b i l i t y ；P E G - 4 0 0 郴ag o o dp o r ef o r m e rb ys c a n n i n ge l e c t
11、r o n i cm i c r o g r a p h s I nt h ep a p e r ，V A C Vm i c r o - p o r o u so s m o t i cp u m p ( M P O P ) t a b l e t sw e r ep r e p a r e d 。B a s e do nt h ec o m p r e h e n s i v er e s e a r c h ，H P M Cv e a su s e dt om a k et h ep a r to f t a b l e tc o r e C e l l u l o s ea c e t
12、a t e ( C A ) 、P o l y e t h y l e n eg l y c o l 4 0 0 ( P E G 一4 0 0 ) 、D i b u t y lp h t h a l a t e ( D B P ) a n da c e t o n ew e r es e l e c t e da st h ec o a t i n gs o l u t i o n ( I ) ；E u d r a g i tR SP O 、P E G - 4 0 0 、D B Pa n de t h a n o lw e r ee m p l o y e da st h ec o a t i
13、n g沈| j | _ 】药科大学硕士学位论文A B S T R A C Ts o l u t i o n ( i i ) T h ec o m i n gf o r m u l a t i o na n dp r o c e s sw e r eo p t i m i z e db yo r t h o g o n a ld e s i g n ，h a v i n gt h el i n e a rc o r r e l a t i o nc o e f f i c i e n ta n dt h ea c c u m u l a t i v er e l e a s ea m o u n
14、 to f 2 h r 、6 h r a n dl O h ra st h ee v a l u a t i o nt a r g e t T h ee f f e c to ft h eo s m o t i cp r e s s u r ed i f f e r e n c ea c r o s st h em e m b r a n eo nr e l e a s er a t ew a ss t u d i e d I tw a sp r o v e dt h a tt h ed r u gr e l e a s er a t e sw e r es i m i l a ro nt h
15、 es i m i l a ro s m o t i cp r e s s u r ed i f f e r e n c eo fd i f f e r e n tm e d i u m s ，a n dt h a tt h ed r u gr e l e a s er a t ed e c r e a s e di np r o p o r t i o no ft h eo s m o t i cp r e s s u r ed i f f e r e n c eT h el i n e a rc o r r e l a t i o nc o e f f i c i e n to ft h
16、ea c c u m u l a t i v er e l e a s ea m o u n tm o s t l yc o n f o r m e dt ot h em o d e lo fz e r oo r d e Lw h i c hp r o v e di t so s m o t i cp r i n c i p l e T h es t u d ys h o w e dt h a tt h ed r u gr e l e a s ec h a r a c t e r i s t i c s 、a p p e a r a n c ea n dt h ec o n t e n to ft h ew e l lp a c k a g e dp r e p a r a t i o nd i dn o tc h a n g ea f t e rs t o r e du n d e r4 0 。C a n dR H 7 5 e n v i r o n m e n tf o rt h r e
