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1、浙江大学硕士研究生毕业论文环境暴露、代谢酶基因多态性与结直肠癌的病例对照研究浙江大学医学院0 0 级硕士研究生导师流行病学与卫生统计学蒋沁婷陈坤中文摘要 i 结直肠癌( C o l o r e c t a | C a n c e r ) 是人类主要的恶性肿瘤之一。世界范围内，每年至少有5 0 0 k , o o o 例新发病例，其年龄校正( 世界标准) 发病率为2 5 0 3 5 1 0 万人口。我国属于结真肠癌低发区，每年大约有1 4 万人新患结直肠癌，占全部癌症患者的6 8 0 ，死亡率为3 5 4 1 0 万，占癌症死亡的5 2 9 。全国肿瘤防治研究办公室的最新统计显示，城市和农村结真
2、肠癌的死亡率分别为6 9 8 1 0 万和4 7 2 1 0 万，均列恶性肿瘤死因的第五位。较7 0 年代分别上升了3 1 9 5 和8 5 1 。浙江省嘉善县在7 0 年代全国恶性肿瘤死亡回归调查中为全国县级单位结直肠癌调整死亡率最高的县份，其中男性为2 2 6 2 1 0 万女性为2 2 7 0 1 0 万。1 9 8 8 1 9 9 2 年调查结果显示，嘉善县男、女性结直肠癌世界标化发病率分别为2 6 3 1 1 0 万和1 8 6 1 0 万高于同期上海、北京等大城市结直肠癌发病率，居全国之冠。一般认为，大肠癌的发生是一个多因素、多步骤的过程，是环境与宿主交互作用的结果。世界范围内，欧
3、美发达国家的结直肠癌发病率( 最高发) 与印度( 最低发) 之间的差异达2 0倍，这种巨大的差异，大部分可用各人群的饮食及其他环境暴露的差异得到解释，部分则归结于_ 人群对肿瘤的遗传易感性。外来致癌物和或抑癌物只有经过体内有关的代谢酶的活化或转化，才能转变为终致癌物或毒性降低而排出体外。大部分代谢酶基因均有遗传多态性，其等位基因的不同组合构成了各个体具有不同的遗传易感性。目前，国外研究认为参与结直肠癌演变过程的代谢酶系主要有谷胱甘肽转移酶( G l u t a t h i o n e S - T 。凹耵e r a s e ，G S T s ) 、亚甲基四氢叶酸还原酶( M e t h y l
4、e n e t e t r a h y d r o f o l a t e ， H T H F R ) 等。，本次研究应_ I = I 经典的病例对照研究方法结合分子生物学实验手段，对结直肠癌的一些影响因素进行了探索，从环境暴露和宿主代谢酶基因多态性两方面出发，揭示嘉善县结直肠癌高发的可能原因，为采取有效的防制措施提供科学依据。材料与方法以浙江嘉善县1 9 8 9 1 9 9 0 参加结直肠癌筛检的1 0 个乡镇的6 46 9 3 人的随访队列为研究人群。从中选取1 9 9 0 年8 月至2 0 0 2 年5 月发生的，且曾经参加1 9 8 9 1 9 9 0 年筛检的原发性结直肠癌存活病例1
5、 6 3 例 实际调查1 2 6 例，( 按I C D 9 1 5 3 、1 5 4 标准分类) 组成病例组；再从研究人群中，采用单纯随机抽样方法抽取4 0 0 人组成对照组，每一个对照同时安排6 个同浙江大学硕士研究生毕业论文居住地、同性别、同年龄( 5 岁) 的人作为候补调查对象，校对过程中剔除死亡人口和癌症病例。采用统一编制并经过预调查的调查表，由经过培训考核合格的调查员直接询问被调查对象本人后填写。为了帮助调查对象回忆，提高调查的精度，本次调查中膳食部分均采用了出示统一的食物模型的方法。调查主要的研究内容分为：一般状况。生活条件、方式与习惯、饮食习惯与种类、既往疾病史、家族癌症史、月经
6、生育史和心理因素，以及被调查者知情同意等部分，共约3 7 0 余项调查项目。调查同时抽取5 m l 外周血，枸橼酸钠抗凝，- 2 0 “ C 保存。实验室检测采用改良盐析法抽提外周血白细胞D N A ，谷胱甘肽转移酶G S T T M l 和G S T T l 基因多态性采用多重等位基因特异聚合酶链( P C R ) 反应的方法：亚甲基四氢时酸还原酶6 7 7 和1 2 9 8 位点多态性采用以P C R 为基础的内切酶片断长度多态性( R F L P ) 方法进行。全部调查表格经统一编码后，由专门人员用E P I D A T A 2 0 0 0 软件输入计算机建立数据库，两遍输入校对无误后进
7、行统计分析。分析过程主要包括：年龄、性别的均衡性x2 检验：单因素分析采用非条件L o g i s t i c 回归方法，对于非正态性分布的计量资料采用中位数检验及H a n n l一1 r li t n e yU 秩和法分别检验：将单因素分析结果中，显著性水平小于0 1 0 的因素，通过逐步回归方法拟和结肠癌和直肠癌的多因素非条件L o g i s t i c 回归模型；利用F a l c o n e r 法估计结直肠癌的遗传度；代谢酶多态性与环境暴露因素的交互作用通过非条件L o g i s t i c 回归模型完成。全部统计分析均在S P S S I O 0 、M a t a l a b
8、 6 0 和E x c e l2 0 0 0 软件中进行。结果1 环境暴露与结直肠癌1 1 生活方式与结直肠癌的关系同事吸烟史( O R = 4 8 7 ) 都是结肠癌的危险因素；不同饮水类型中常饮深井水是直肠癌的保护因素( O R = O 3 9 9 5 C I ，0 1 6 0 9 4 ) 。1 2 既往疾病史、家族史与结壹肠癌的关系既往有粘液血便史、有肠息肉史、乙肝史，服用导泻药史等是结肠癌的高发因素，O R 分别为2 8 8 4 、7 6 9 、6 9 8 和1 3 0 0 ；同样，既往有粘液血便史、腺瘤史、肠息肉史等癌前症状者，患直肠癌的风险亦显著增加，O R分别为9 4 8 6 、
9、3 1 8 1 和2 4 1 0 ；结直肠癌有较强的家族聚集性，有家族肿瘤史( 尤其是结直肠癌史) 者结肠癌的风险明显增加，父母肿瘤史对子女的遗传度是4 7 8 。1 3 饮食方式、种类与结直肠癌的关系喜食动物油是结肠癌的危险因素，而喜食水果香蕉是保护因素；平时常吃白菜、紫菜、白糖，患直肠癌的风险会显著降低，爱吃豆瓣酱、红烧鱼、炸肉等腌炸熏类食物者，患直肠癌的风险就会明显增加。1 4 心里因素与结直肠癌的关系在调整其他因素的效应后，碰到突发事件会寻求社会支持者，有较好应变的能力的个体患直肠癌的风险会显著降低。2 代谢酶基因多态性与结直肠癌2 1 谷胱甘肽转移酶基因多态性与结直肠癌的关系正常人G
10、 S T M I 和G S T T l 缺陷型基因型出现频率分别为5 5 4 6 和2 0 3 5 。在校正年龄、性别因素后，G S T M I 和G S T T I 缺陷型基2浙江大学硕士研究生毕业论文因型单独作用不能显著增加或减少结直肠癌韵风险。但两者联合作用分析表明，G S T T l缺陷型基因型者，G S I M 1 缺陷型相对于非缺陷型增加患结直肠癌的风险3 2 倍。增加患直肠癌的风险9 7 倍。2 2 亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与结直肠癌的关系正常人群中I l I t F R 6 7 7 T 基因的出现频率为6 0 8 8 ，1 2 9 8 C 的频率为3 2 4 4 。在校正
11、其他因素后，M T H F R 6 7 7 T 突变基因携带者与野生型纯合子相比，患结直肠癌的风险未见显著性变化；进一步分析不同基因型。发现6 7 7 C T 、T T 基因型携带者与6 7 7 C C 基因型者相比，患结肠、直肠癌的风险均有降低。M T B F R T l 2 9 8 C T 与1 2 9 8 C C 比较，对直肠癌的发生起保护作用。c 等位基因携带者与野生型纯合子相比，患结肠癌的风险略有下降，同时也是直肠癌的保护因素( O R = O 5 1 ，9 5 C I ，0 2 7 0 9 5 ) 。I T H F R 6 7 7 位点突变和1 2 9 8 位点突变如果同时存在，能
12、显著降低直肠癌的易感性( O R = O 3 0 ，9 5 9 6 c I ，0 1 l 一0 8 5 ) 。3 环境暴露与代谢酶多态性的交互作用31暴露因素与谷胱甘肽转移酶3 1 1 吸烟与G S T s 交互作用分析表明G S T s 缺陷型与吸烟之间在结直肠癌发生中存在着交互作用，进一步分析认为G S T T l 缺陷型与吸烟之间存在着协同作用，能显著增加结直肠癌的危险性：G S T M l 缺陷型与吸烟之间可能存在联合作用。3 1 2 饮酒与G S T s 现在饮酒同时携带G S T I 1 缺陷型基因型者，患结肠癌的风险大于患直肠癌的风险；携带G S T I 1 缺陷型者现在饮酒或过
13、去饮酒患结直肠癌的风险均有所增加。3 1 3 饮食与G S T s 在腌炸熏类食物最高摄入量组，G S T T l 缺陷型基因型者患结肠癌的风险明显高于非缺陷型者( O R = 4 3 8 ) ，进一步分析排除了腌炸熏类食物摄入量的混杂( O R = 4 1 7 ) ，两者之间存在着协同作用。3 1 4 红烧鱼与G S T s 红烧鱼摄入与G S T M l 缺陷型的交互作用在直肠癌的发病有显著性意义。在最低摄入量组，G S T M l 缺陷型是结肠癌和直肠癌发病的保护因素，结肠癌的O R = O 3 1 ，直肠癌的O R = 0 1 2 ，后者有统计学显著性意义，随着红烧鱼摄入量的增加，患病
14、风险逐渐增加，在最高摄入量6 S T M I 缺陷型是结肠癌和直肠癌的危险因素，G S T T l缺陷型者在最高摄入量组直肠癌的风险有所增加。3 2 环境暴露与贬甲基四氢叶酸还原酶3 2 1 吸烟与M T H F R吸烟与M T l t F R 6 7 7 T 多态性交互作用对结肠癌的发生起保护作用。在不吸烟和过去吸烟者中，w n t F R 6 7 7 和1 2 9 8 位点突变均增加结直肠癌的罹患风险，而在现在吸烟者中，突变型基因型者癌患率降低，与吸烟单因素分析结果类似。3 2 2 饮酒与M T H F R 饮酒与M T H F R 6 7 7 位点多态的联合作用能降低结肠癌的风险。在不喝
15、酒的人群中，携带1 2 9 8 突变基因能降低结宜肠癌的风险性( O R = 0 3 8 ，9 5 C I 。0 1 7 0 8 6 ) ；在现在饮酒者中，6 7 7 和1 2 9 8 位点的多态均能降低直肠癌的易感性( O R = O 4 3和0 3 2 ) ，与结肠癌易感性之间的关系不明显。3 3 营养素与M T H F R3 3 1 胡萝h 素与M T H F R 胡萝h 素与M T H F R l 2 9 8 位点突变的联合作用使直肠癌发生的风险浙江大学硕士研究生毕业论文显著降低( O R = 0 3 8 ，p 0 0 5 ) ，将胡萝 素的摄入量以对照组四分位数间距分段后，结果表明在
16、5 7 4 5 0ug d 一和9 5 5 6 lpg d 一两个摄入量组，胡萝h 素摄入合并W r H F R 6 7 7 T基因型者直肠癌的风险降低4 倍，有统计学显著意义( p 0 0 5于蛋氨酸最低摄入量且E I H F R 野生型者，但结论本次病例对照研究以一个结直肠癌随访队列为目标人群，病例组是现患病人，对照组是该目标人群的一个代表性样本。对现场调查资料的分析揭示，同事吸烟是结肠癌发病的危险因素：粘液血便史、肠息肉史、腺瘤史、曾服用导泻药史、乙肝史等是结肠癌或直肠癌的危险因素：喜食腌、炸、烤等食品等饮食习惯也与结、直肠癌联系密切；家族肿瘤史，特别是家族结直肠癌史是结直肠癌的一个重要危险因素；而饮用深井水、多食新鲜蔬菜、水果等则为结赢肠癌的保护因素。吸烟因素单独对结直肠癌的危
