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1、如何解决天然化合物的资源 问题天然药物简介2014年我国医药工业产值：化学药：10544.06亿元，占42.94%；中药： 7302.09亿元，占29.74%。目前上市的药物中，直接或间接来源于天然产物的药物占64。天然药物(Natural Medicines)：系指来源于自然界的药物及其制成品，包括植物药、动物药、矿物药。天然药物学：是一门研究天然药物的资源、有效成分、药效作用、作用机理、安全性、质量控制及其开发利用的科学。天然药物研究方向（部分）：天然药物资源学研究、天然产物合成生物学研究。重要技术：天然产物的高效分离、结构鉴定及其生物活性研究、天然微量成分的快速识别技术、天然微量成分的高
2、效分离技术天然药物资源学研究 l科学问题：解决药用资源，保护野生资源，满足临床用药，促进中药产业可持续发展。l主要研究内容：药用植动物的基原及其资源研究；药用植动物栽培（养殖）研究；药用植物/真菌的组织培养与生物工程研究。铁皮石斛石斛：枫斗一、一、提高药用植物的栽培技术以肉苁蓉栽培为例肉苁蓉的栽培技术研究与推广 从濒危药材到生态产业荒漠肉苁蓉及其寄主梭梭管花肉苁蓉及其寄主柽柳药用植物栽培技术 提高药用植物栽培技术是解决资源问题的主要手段之一。 栽培技术应包括品种选育和驯化 , 繁殖 , 栽培和田间管理 , 农药化肥 的施用 , 采收 、 加工 、仓储运输全部过程中各项技术措施 。 品种选育和驯
3、化工作是确保中药产品高产量和高质量的前提和基础;繁 殖技术也是中药材栽培中的关键步骤;中药材栽培与田间管理则是经济效益 好坏的关键环节,根据不同的中药材品种以及不同的自然条件采用不同的栽 培和管理措施,有了合理的栽培和管理技术方案并严格执行才能实现预期的 经济目标;农药和化肥的施用是中药材产品质量的最后关卡,只有合理地施 用农药和化肥,才能确保药材对人体无毒害作用 。 “梭梭肉苁蓉”生态产业 专属性地寄生于藜科植物梭梭的根部的肉苁蓉为肉苁蓉属植物中分 布较广、野生资源较大、且资源破坏最严重的种， 同时也是最早人 工种植获得成功的种。为了加快 “梭梭肉苁蓉”生态产业的发展 ， 保护天然梭梭林，
4、必须大力发展梭梭林的人工营造以及天然梭梭 残林的复壮更新。 而研究者们同时也分别从选地与整地、育苗、播种时间、播种方 法、灌溉方法、植苗方法、抚育管理以及补播、补植等方面进行研究 ，从而促进肉苁蓉生态产业的发展，以期解决要药用肉苁蓉的资源问 题。荒漠肉苁蓉 当前中国在荒漠肉苁蓉的栽培技术的研究已取得了显著的成果。l荒漠肉苁蓉种子的筛选与前处理1、首先对采收或市场购置的荒漠肉苁蓉种子进行筛选，选择饱满、粒大、有光 泽、成熟度高的种子进行接种，一般来说，直径大于0. 5 mm的种子萌发率和接 种率较高。2、种子前处理。一般采用低温沙藏处理、药剂处理（13 g/L高锰酸钾溶液浸 种 20 30 mi
5、n）、热水处理（50 热水中浸泡待水温降至室温后捞出）、 植物生长调节剂处理（0. 5g/mL 赤霉素溶液中浸泡10d）、曝晒处理（12 周）、丸粒化处理（缩短接种时间、提高接种率和产量）。l荒漠肉苁蓉栽培技术1、规范化栽培：主要以生产肉苁蓉药材为目标的栽培模式。春季接种，随着气温的回 升，梭梭毛细根系迅速发育和生长，毛细根数量增多，接种时间缩短、接种率和肉苁蓉 产量提高；秋季接种，当年采集的种子，经筛选后，秋天直接下种， 经过冬天的自然低 温层积，也能有较高的接种率，简化种子的层积程序。采用沟播接种、穴播接种两种播 种方式。2、仿野生栽培技术：有限地接种少量的肉苁蓉， 产生一定的经济效益，
6、以维持可持 续发展的粗放型栽培模式。3、野生抚育技术：对自然分布野生荒漠肉苁蓉的天然梭梭林进行补种和围栏禁牧， 并 适量接种荒漠肉苁蓉， 对野生资源进行科学管理、适量采挖。首先对天然梭梭林稀疏林 地进行补种， 提高梭梭的覆盖率。然后在 3 月下旬至 11 月上旬之间， 采用仿野生栽 培方法， 对天然梭梭林进行接种。l荒漠肉苁蓉种子生产技术 优质种子是保障药材产量和生产优质药材的源头。 优质的种子生产技术：利用单株选择、人工授粉、 打顶、对种子及时采收等方法提高质量。药用植物栽培技术的特点及发展趋势特点：相对不稳定性和复杂性发展趋势： 品种多样化和技术专业化 道地药材栽培管理不断加强 从野生药用
7、植物中寻找新药资源和引种驯化的研究更加深入 多学科领域技术的渗透二、二、天然产物合成生物学天然产物合成生物学 转基因与天然化合物天然产物合成生物学研究l科学问题：阐明天然产物生物合成途径及其调控 基因；建立天然产物生物合成方法及 其体系，为大规模生产天然产物奠定 基础。l 主要研究内容： 天然产物生物合成途径及其调控基因研究； 天然产物生物合成相关基因表达、工程菌构建及其规模合成研 究。重要天然产物的生物合成研究及其产业化应用Nature 2006, 440, 940-943. Science 2010, 327, 328-331. Nature 2013, 496, 528-532. 青蒿酸
8、产 率：25 g/L转基因转基因生物技术被称为自第三次产业革命以 来最具影响力的新兴产业，其中基因 及转基因药物颇受关注。转基因技术 ，是指利用现代分子生物技术，将某 些生物的基因转移到其他物种上，改 造生物的遗传性状，获得所需的产 品。1 1 1、基因体外重组、基因体外重组、基因体外重组 2 2 2、不受生物种类限制、不受生物种类限制、不受生物种类限制 3 3 3、精确细致地控制、精确细致地控制、精确细致地控制主要研究内容1天然产物生物合成途径及其调控基因研究 2天然产物生物合成相关基因表达、工程菌构建及其大规模 合成研究生产过程生产过程生产过程生产过程紫杉醇药物中间体的微生物合紫杉醇药物中
9、间体的微生物合紫杉醇药物中间体的微生物合紫杉醇药物中间体的微生物合 成进展成进展成进展成进展1 1、在大在大肠肠埃希菌埃希菌BL21 BL21 (DE3(DE3) )中将中将 太平洋太平洋红红豆杉的牻牛儿基牻牛豆杉的牻牛儿基牻牛 儿基二磷酸合儿基二磷酸合酶酶 ( (geranylgeranyl geranylgeranyl diphosphate diphosphate synthasesynthase, , GGDPSGGDPS) ) 、 裂殖裂殖 酵母酵母(Schizosaccharomyces (Schizosaccharomyces pombe)IDIpombe)IDI异构异构酶酶、草
10、生欧、草生欧 文氏菌文氏菌(Erwinia (Erwinia herbicola)herbicola)大大肠肠埃希菌埃希菌1-1-脱氧脱氧-D-D-木木 酮酮糖糖-5-5-磷酸合磷酸合 酶酶( (deoxyxylulose-5-phosphate deoxyxylulose-5-phosphate synthase, synthase, DXSDXS) )、紫杉、紫杉烯烯合合酶酶 ( (taxadiene taxadiene synthase, synthase, TS) TS) 4 4个个酶酶基因分基因分别别采用采用3 3个不同复制子个不同复制子 (pSC101(pSC101，p15Ap15
11、A， pBR322)pBR322)的的质质粒系粒系统进统进 行行组组合表达合表达( (IDI-IDI- GGDPS GGDPS 融合表达融合表达) )，获获得得大大肠肠埃希菌工程菌合成紫杉埃希菌工程菌合成紫杉烯烯，这这是紫是紫 杉杉烷烷骨架异源生物合成成功的首例。骨架异源生物合成成功的首例。2 2、酵母菌的酵母菌的细细胞内膜系胞内膜系统统完整，紫杉醇生物合成中的完整，紫杉醇生物合成中的羟羟基化基化酶酶 基因可在菌内表达，基因可在菌内表达，该该菌自身有菌自身有MVA MVA 途径，通途径，通过该过该 途径合成的途径合成的 GGDP GGDP 是紫杉醇生物合成中是紫杉醇生物合成中间间体。体。3 3
12、、 运用多模运用多模块块代代谢谢工程法合成紫杉工程法合成紫杉烯烯是目前大是目前大肠肠埃希菌制埃希菌制 备备紫杉醇中紫杉醇中间间体最成功的例体最成功的例 子，子，该该方法以紫杉方法以紫杉烯烯生物合成生物合成 的中的中间间体体IPPIPP为节为节 点，点， 将将9 9个个酶酶的途径划的途径划归归成两个模成两个模块块(4(4个个 基因的上游天然基因的上游天然 MEPMEP途径模途径模块块，和，和2 2个基因的下游至紫杉二个基因的下游至紫杉二 烯烯的异源途径的异源途径) )，即宿主自身的，即宿主自身的MEPMEP途径合成途径合成IPPIPP的上游模的上游模块块 以及异源以及异源萜萜合成的下游模合成的下
13、游模块块优势优势1、微生物生长迅速，容易 控制，适于大规模工业化生 产 2、该良品质，通过基因改 造可以合成更高品质的天然 化合物缺点缺点1. 毒性问题，基因水平上 的操作对产物的合成具 有不确定性 2. 过敏反应 3. 对环境的影响，基因重 组的微生物如果处理不 当，可能对环境造成负 面影响三三、通过植物组织培养扩大生产植物组织培养植物组织培养在人工设置的条件下于人 工制备的培养基中，无菌 操作对植物组织、细胞、 原生质体等进行培养而脱 分化生成愈伤组织，并逐 渐分化新的器官直至长出 再生完整植株的手段药用植物组织培养与生物工程石斛试管苗的快速繁殖3 L bioreactor5 L bior
14、eactor0.5 L flaskGrowth ratio: 12.71Growth ratio: 51.92 Growth ratio: 49.84Gradually enlarge culture of ginseng adventitious root现状现状野生药用植物被传统采集 方法严重破坏，即将超过其 资源再生能力 自然环境日益恶化通过植物组织培养扩大生产节省时间：名贵中药如人参、 贝母等生长周期很长,常规育种 方法花费很多时间 大量繁殖：繁殖系数小且耗种 量大的品种,耗费大量生产成本 且生产速率低 减少环境限制：易受病毒危害 而退化的,易受地区、季节与气 候限制的等等,使用人工栽
15、培无 法有效缓解难题优势优势一：便于药用植物批量人工 栽培，试管微繁快速培育种 苗 二：培养愈伤组织、悬浮培 养细胞,用生物转化、酶促反 应等手段直接工厂化生产药 物缺点缺点一：有的植物进行组织培养 的条件未知，不能很好地进 行扩大培养； 二：有的植物组织培养技术 比较成熟，但是愈伤组织等 结构没有药理活性，不能用 来提取所需的天然化合物。结论提高药用植物的栽培技术天然产物合成生物学转基因与天 然化合物利用植物组织培养参考文献【1】陈庆亮，武志博，郭玉海，等.荒漠肉苁蓉及其寄主梭梭栽培技术.中国现代中药，2015，17（4）：359-368【2】甘炳春.药用植物栽培技术的发展.中国学术期刊电子杂志，2004，32（4）：10-12【3】韩晓磊.青葙愈伤组织培养及其药理活性研究.吉林农业大学，2013【4】丁家宜，张恩汉.人参组织培养产生天然药物的研究：液体培养及粗皂甙含量（简报）.南京药学院学报，1979 ，第一期：94-95The End 谢谢大家
